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老虎机和分子生物学(9) 老虎机里的进化论
送交者: 苦行僧 2018年12月10日17:42:15 于 [教育学术] 发送悄悄话

      因为发现噬菌体结构而获得了古根汉奖学金的资助后,Luria先选择去Vanderbilt 大学和Delbruck一起继续合作研究噬菌体间的互不相容现象的机制。这些噬菌体和细菌的工作终于在1943年为Luria赢他的第一个"体面的"工作一一一印地安那大学的讲师职位,为学生讲授微生物学。其实这时的Luria自己也没有受过微生物学的系统的训练,虽然他已经在这个领域取得了不少成果,就这样"只知道一种细菌和两种噬菌体"的Luria一边自己学习,一边给大学生们讲授微生物学课程。这种经历让Luria自己也对微生物学有了更深一个层次的理解。

      同Luria曾经生活过的罗马、巴黎和纽约,Bloomington是一个小得不能再小的小镇。根据Luria自己的描述,这个小镇的生活与我们看到了美国西部的牛仔生活似曾相识:某位报纸的编辑当街杀死自己的男朋友后,只在监狱里面呆了很短一段时间就出来继续从事自己的原来工作。也许正是这种小镇的清静让Luria能深刻地思考困扰当时科学家们的一个基本问题:生物是怎样进化的?

     十九世纪四十年代,虽然关于遗传和突变的观点已经为人们所接受。但还不知道DNA在遗传性状的传递中所起的作用,人们也不知道这些突变(或特殊)的性状是在某种特定的环境中被诱导出来的,还是先天存在(或产生的)。根据拉马克的理论,生物的性状是特定的环境因子诱导出来的,将诱变的因子排除后,突变的性状就会消失。根据达尔文的理论,生物性状是先天存在的,在某种环境压力的选择下,具有能够对抗这种环境压力的突变性状的个体就会在生存竞争中保持优势,没有这种性状的个体就会被淘汰。一旦选择压力被排除,各种不同的个体具有相同的生存能力,突变的性状会被稀释掉,但仍然存在。虽然达尔文的"自然选择的进化"理论在1850年出版以来就对自然和社会科学都产生了巨大的影响,然而没有人能用科学的手段来证明它。

      在我们的教材中常用长颈鹿作为例子来讨论到底它们的长脖子是"自然选择"还是"用进废退"的结果。这虽然可以用来辩论,但人们却无法用实验来直接证明,因为长颈鹿体积庞大、怀孕15个月、每胎还只能产一个仔,这些特性让它们不可能用来验证生物基因(或性状)进化的性质。

      然而,如果用Luria和Delbruck合作研究的细菌和噬菌体作为研究材料,进化论的证明变得完全有可能,比如大肠杆菌大约每30分钟产生一代,一个细菌培养一代后可产生10^9个细菌。一个噬菌体只需不到30分钟就可完成对细菌的吸附和感染,进而裂解和释放出大约100个噬菌体。对于拥有如此强大的繁殖力的生物体,如果它们也有基因,也可以表现出某种性状,快速增殖的时候也可以产生基因突变,即使突变的机率非常低,得到有突变的细菌和噬菌体的个体数量会比含突变基因的长颈鹿的数目多得多。

      然而细菌和噬菌体有基因吗?这个在今天我们看来不是问题的问题在19世纪40年代的确是一个问题。当时科学家们普遍认为细菌没有染色体、没有基因。英国著名的物理化学家Cyril Hinshelwood爵士通过建立数学模型的方式来进一步巩固了这种观点,他认为细菌的遗传性状的改变是由化学物质的平衡失调所致(原始文献待考)。如果连细菌都被认为是没有基因的,那更不用说比细菌小很多的噬菌体了。

      根据Luria的自述,出于以下的原因,他倾向于认为噬菌体是有基因的:

1)一种类似于大卫(David)对抗哥利亚斯(Goliath)式的傲慢(《圣经》里小个子的大卫用弹弓击败巨人哥利亚斯的故事)。愿意对权威学者和学说提出挑战。

2)一种主观的愿望。Luria的兴趣是基因和遗传,他不能去研究一种没有基因的生物体的遗传。

3)Luria看不懂Cyril爵士建立的数学模型。

4)Luria发现当细菌被噬菌体感染后,细菌很快就会裂解并释放出大量噬菌体,细菌培养液由混浊转而清亮。然而如果将细菌裂解液继续培养两小时左右,培养液又变得混浊起来。这些二次生长出来的细菌对原来的噬菌体产生了抗性,不再被感染、裂解。细菌对噬菌体产生抗性的这种性状非常稳定,可以遗传给后代。

      事实上,在Luria和Delbruck开始合作之时,他们就发现细菌被噬菌体感染后产生的噬菌斑有大有小、有光滑有粗糙、有透明有混浊,而且从这些特殊噬菌斑上挑选出来的噬菌体还可以把这些性状遗传给它们的后代。当用两种诱导细菌形成不同噬菌斑性状的噬菌体同时感染同一种细菌时,他们发现不同的噬菌体在同一种细菌内"互不相容"(Mutual exclusion )(对于分子生物学来说这是一个很重要的发现,由于原始文献收集不全,这部分工作我以后再补上,有兴趣的朋友也可以去自行查阅)。如果这些性状是由基因来决定的,那么通过施加一定的选择压力就可以观察研究选择压力对该基因的影响。

      尽管有了这么好的实验材料,Luria和Delbruck都没有想到要用它们来验证基因进化的问题,直到那台神奇的老虎机给Luria带来了灵感。

       那是在1943年二月的一个晚上,刚到Bloomington才几个月的Luria参加了印地安那大学 (Indiana Universiy) 的一次教师聚会。舞动的Luria随着音乐来到了一台老虎机的旁边,发现其中一位同事正在往老虎机里投放硬币。不爱赌博的Luria于是站在一旁取笑其同事,认为他输钱是必然的。没想到该同事又投入一个硬币后突然中了一个大奖(jackpot)。在同事收起大约三美元的大奖并白了他一眼后,Luria 开始思考老虎机里面的数学问题,并意识到老虎机游戏的中奖机率和细菌变异的机率很相似。

      如果一个老虎机的程序是诚实地设计的,赌徒们投入的硬币大部分是没有回报的,只有少数赌徒可能抽中大奖。然而由于大奖是不均匀地分布的,因此只有很早就抽中大奖的赌徒才有可能赢钱。相反,如果一个老虎机不经过程序设计,抽中大奖的机会虽然也是很少,但中奖的机会呈正态分布(泊松分布,poissan Distribution),那么投入硬币数量越多,抽中大奖的机会也越大。

      而在实验中Luria发现,当将10^9个细菌均匀涂抹在铺满噬菌体的平板上时,总会长出少数几个对噬菌体产生抗性的细菌菌落(相当于老虎机中的大奖),这些菌落对噬菌体的抗性可以稳定地传递给后代。那么细菌的这种抗性是由于其自身的程序设计(突变)造成的,还是由于噬菌体诱导而成的呢?如果这种抗性是由于自身突变造成的,突变发生的时间越早,在铺满噬菌体的平板上生长的菌落就会越多,不同平板上抗性菌落的数目将会相差很大。如果这种抗性菌落是由噬菌体诱导产生的,那么不同平板上长出的菌落数目应该相差不大。

      当天晚上舞会结束后,从老虎机中发现灵感的Luria立即开始准备那个著名的Luria-Delbruck实验。


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