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老虎机和分子生物学(12) 病毒遗传学
送交者: 苦行僧 2019年03月31日19:31:28 于 [教育学术] 发送悄悄话

      细菌是有基因的,也可以产生突变,而这些突变不需要环境因子的诱导就可以自然产生。当在它们的培养基中施加某种不利它们生长的环境因子(如可以感染并导致细菌裂解的噬菌体或某种抗生素)时,只有那些能抵抗该环境因子压力的变异(如抗病毒感染的细菌菌株)才能被被选择存活下来,这是Luria-Delbrück实验的主要结论。

      伴随这一结论的是大量的生物学家开始关注这种称为大肠杆菌(E. coli)的不起眼的微生物及其变异的机理,从而催生了细菌遗传学的兴起。Luria也受邀亲自与冷泉港的Eugene F. Oakberg合作,证实当时在临床上发现的一些对磺胺类药物有抗性的金黄色葡萄球菌(Staphyloccus Aureus)是由基因突变引起的,这些发现直接影响了药物的开发和临床上对抗生素药物的使用方式。今天,如果我们不立即采取行动,对抗生素药物作出更严格的使用规范,以抗性细菌产生的速度(每10^8个细菌就可能产生一个对噬菌体感染产生抗性的变异个体),受到违害的将是全人类。

      在研究这些抗噬菌体感染的变异大肠菌菌株时,Luria又在思考另外一个问题:噬菌体自身的基因产生变异的可能性,虽然当时还没有人知道这种长得象"精子"、只有利用电子显微镜才能观察到的亚细胞结构是否有基因。

       与研究细菌的变异不一样的是,离开了其寄生的宿主细菌,噬菌体本身并不会生长,无法进行单独培养。噬菌体感染细菌后,需要先经历一个潜伏期,从一个裂解的细菌里面释放的噬菌体数目可能多达一百多个。噬菌体的体积更小,只有在电子显微镜才能观察到。虽然此前Luria在和Delbrück合作发现两种不同的噬菌体之间存在互不相容的现象,但生物学家们对这种微小的细菌病毒的了解甚少。这些局限性让研究噬菌体变异比研究细菌变异的难度更大。

      为了更好地研究噬菌体变异,更加方便地研究和记录其实验结果,Luria首先创造了一套系统的方法来命名实验中使用的细菌和噬菌体的变异菌株。

      Luria用希腊字母B代表大肠杆菌,两种可以感染大肠杆菌并产生形态和大小不同的噬菌斑的噬菌体分别用拉丁文的α和γ代表。将用α和γ噬菌体感染大肠杆菌B后,二次生长并筛选出来的抗α和γ噬菌体的大肠杆菌菌株分别命名为Bα或Bγ。如果在抗α和γ噬菌体的大肠杆菌菌株Bα或Bγ有形态或生长状况不一样的菌株,则用阿拉伯数字表示,如Bα1,Bα2…,或Bγ1,Bγ2…。

      利用抗α噬菌体的大肠杆菌菌株Bα与大数量的α噬菌体一起培养,Luria筛选出其中一种新的噬菌体并命名为α‘。α’噬菌体既可以感染和裂解对α噬菌体敏感的大肠杆菌菌株B,也可以感染和裂解抗α噬菌体的大肠杆菌菌株Bα。同样地,Luria又从抗γ噬菌体的大肠杆菌菌株Bγ和γ噬菌体的培养中筛选出另一种新的噬菌体并命名为γ‘。γ’噬菌体可以感染和裂解大肠杆菌菌株B和Bγ。

      利用前面Luria-Delbrück实验中建立起来的波动测试的原理,Luria证明了这两种新的噬菌体α’和γ’分别是由α和γ噬菌体自身的基因变异产生的,这种变异直接改变了噬菌体对其寄生对象的选择。而且这种野生型的α和γ噬菌体与突变型的α’和γ’噬菌体在感染同一种大肠杆菌菌株时,存在着互不相容的现象。

     Luria单独完成的这篇文章可以称得上是病毒遗传学的开山之作,它为以后研究病毒的遗传机理的研究指明了方向。

      首先,Luria在这篇论文里建立了一套系统的方法来分类和研究不同的噬菌体,论述非常清楚明了,逻辑推理非常严密,这为后来者研究病毒遗传学提供了一个可供参考的样板。

       其次,他证明了即使是这种小得只有通过电子显微镜才能观察到的亚细胞结构也有自己的基因,而且噬菌体的基因也会象细菌的基因一样发生变异。虽然病毒有自己的基因这一概念对现代人来说已经是一种常识,但在一个"基因是一种分子"的概念刚刚被提出不久且人们还不知道基因这种分子到底是蛋白质还是核酸的年代,在一个人们认为病毒可能是"生物界的原子"的年代,提出病毒自身也有基因,它控制着病毒某些性状方面的表现,这在概念上就是一个很重大的突破。

      另外,由噬菌体自身的某个基因的变异就可以改变该噬菌体识别其寄生的对象立即就可以演生出很多的问题。如这个调节噬菌体识别寄生对象的基因的作用机理是什么?除了这个基因之外,一个噬菌体内到底还有多少基因、它们的功能又是什么?噬菌体在细菌体内复制的机理是什么?噬菌体进入溶原或溶菌状态的决定因素是什么?顺便提一下分子生物学中最常用的LB培养基,由于这种培养基最早由Giuseppe Bertani在Luria实验室研究噬菌体的溶原状态时开始使用,虽然Bertani的原意是指其为溶原培养基(Lysogeny Broth),科学界却将它称为Luria-Bertani培养基。

      作为一个比细菌还要小得多的最基本的生命单位,"噬菌体含有基因"这一发现可以将研究基因属性的工作聚焦到结构和组成更简单的噬菌体的身上,将从捞针的范围从大海缩小到了一个小池塘。在此基础上,Alfred Hershey和Martha Chase合作,通过简单地应用放射性同位素32P或35S分别标计含有磷酸基团的核酸或含硫的蛋白质,证明DNA而非蛋白质是遗传信息传递的载体——即著名的Hershey-Chase实验,为困扰生物学家们长达78年(从Mendel发表遗传因子的分离和重组理论的论文算起)关于基因属性的问题画上了一个完美的句号。

       最后,Luria首创的这种噬菌体的遗传学的方法也可以推广到其他病毒的研究上,如Renelto Dulbeco和David Baltimore都得益于Luria对噬菌体的研究方法,并分别用来研究制癌的DNA病毒和逆转录RNA病毒的作用机制而分享诺贝尔生理医学奖,


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