前言：

在民間流行一種說法，少吃飯或者不吃某種食物會餓死癌症細胞，從而可以控制癌症的生長或者治癒癌症。餓死癌症的想法不但在民間流行，在治療癌症的主流學界也倍受推崇了幾十年。科學家並且為此開發出了一些旨在餓死癌症的治療措施，然而實踐證明癌症的治療要遠比想象的複雜，這種治療措施不但不能治好癌症反而會使癌症變得更兇險。隨着對癌症的更深入的認識，科學家們意識到餓死癌症的治療措施是不可行的，並放棄了這一治療策略，轉而從癌症細胞本身的特性出發攻破它的防禦系統，在此基礎上開發新的治療方法。

放棄餓死癌症的策略，科學家試圖攻破它的防禦系統，針對低氧的新治療措施可能會治癒癌症

作者：LAURA BEIL 

像許多生物一樣，沒有氧氣腫瘤細胞就不能存活。腫瘤發生的早期階段，在腫瘤體積很小時它生長在血管床內，這些血管為腫瘤細胞提供氧氣和營養物質。然而，隨着腫瘤的不斷增長，其對氧氣的需求超過了供應。當腫瘤的部分區域的氧氣供應被剝奪時，這些區域的腫瘤細胞會發送需要生長新血管的緊急信號從而在這些區域長出新的血管，這一過程稱為血管生成。在20世紀90年代，一種很受歡迎的治療腫瘤的理論就是通過干擾腫瘤內的血管生成來餓死腫瘤細胞，這個策略聽上去很有吸引力。一個雜誌作家在2000年稱這個策略為“過去50年中在腫瘤研究方面取得的一個最重要的突破”。 

美國哈佛大學醫學院腫瘤生物學Edwin L. Steele實驗室主任Rakesh Jain是一位工程師而不是生物學家，這使他從不同的角度來看待血管生成。在開發阻止腫瘤內血管生成藥物的高峰時期，Jain正在研究腫瘤內的血管系統。讓他一直感到困擾是，腫瘤中出現的毛細血管並不正常，它們看起來粗糙並且多孔，因此不能有效的讓血液流動，就像泄漏的輸水管道一樣不能有效地為用戶輸送水。而且，正在生長的腫瘤會擠壓較小的血管，使它們運輸血液的能力更差。

Jain回憶說：“那個年代大家反覆念叨的是，讓我們把腫瘤餓死”。“我說，‘不要這樣做，我們需要做相反的事情’”。2001年，他在【自然醫學】雜誌上發表了一篇評論文章，預測血管生成抑製劑不會完全破壞腫瘤。他提出相反的見解認為，飢餓腫瘤的做法可能會使腫瘤更難治療。他說，“我伸出脖子說飢餓腫瘤的做法不是一件好事，”，這個觀點與當時的主流看法唱反調，為此，他受到來自同行的巨大壓力。 

然而，時間證明他是對的。在抗血管生成藥物上市以後，它並為患者帶來醫生所期望的效果。並且，最令人不安的是，這種治療使一些病人的腫瘤縮小了，但是這些腫瘤復發後會更加兇險。 

目前，在引入第一種腫瘤飢餓藥物十多年以後，研究人員對通過剝奪氧來治療腫瘤有了更深入的理解。低氧不但不會減緩腫瘤生長，似乎會引發代謝恐慌，這會促進腫瘤生長，腫瘤發生耐藥和轉移。一種在低氧時發揮作用的救援蛋白稱為低氧誘導因子（或稱HIFs），它們使腫瘤適應生存的環境並能突破身體的防禦腫瘤的系統。 

目前在癌症治療方面出現了新的希望：近年來隨着對剝奪氧治療癌症的更深入認識激發出了新的思路，為治療癌症提供了廣闊的前景，新的治療策略基於切斷癌症生存和傳播的能力，以使現有的藥物治療更有效。 

缺氧性瘋狂反擊

雖然餓死腫瘤細胞的想法聽起來很有吸引力，但這種做法低估了腫瘤的韌性和複雜性。由於氧氣對於很多生命是至關重要的，當氧供應減少時，無論細胞是腫瘤的一部分還是肌肉的一部分，自然進化使細胞具有非常精細的自我保護措施。當氧氣水平下降時，整個細胞中出現大量的新生應激蛋白，它們會啟動保護細胞應對危機的一系列化學反應。

癌症細胞能很好地利用這種自然的應對機制為自身服務。生長新的血管只是其精密的生存策略中的一個部分。伴隨着低氧會發生很多變化，包括：癌症細胞彼此鬆開使細胞的粘附性減小，這樣癌症細胞具備了離開原發腫瘤部位的條件；膠原形成捲曲（膠原是一種天然結合性物質）並附着在臨近的血管上；細胞表面上出現泵出乳酸的蛋白質，乳酸是腫瘤細胞從有氧呼吸轉到無氧呼吸後的產物。研究人員現在認為有效地阻止這些環節和其它變化可能會削弱癌症。目前的許多研究集中於細胞感知窒息危險時首先部署的蛋白質上。 

美國約翰·霍普金斯大學醫學院的Daniele Gilkes說：“在完全沒有氧時，細胞不能存活。在腫瘤內，你會看到這樣的壞死區域或死細胞”。但是那些在低氧狀態中仍活着的細胞將產生多種新的蛋白質：HIF-1和HIF-2是其中關鍵的蛋白質。HIF-1和HIF-2都是細胞內的轉錄因子，它們有助於將遺傳物質DNA上的指令轉錄成RNA，然後RNA翻譯成相應的蛋白質，然後這些蛋白質發揮作用。在正常條件下，製造HIF蛋白的基因大多數處於沉默狀態。一旦產生HIF蛋白，它們將啟動其它基因轉錄產生蛋白質，據估計這樣的蛋白質有數百種，它們使細胞在氧濃度低時可以生存。 

膠原高速公路

Gilkes選擇的研究目標是HIF-1。它不但是細胞在低氧時做出反應的第一個蛋白，而且在癌症發生轉移時起很關鍵的作用。表達高水平HIF-1的腫瘤，特別是當HIF-1集中在腫瘤的侵入性外側邊緣時，更可能發生轉移並侵入到身體的其它部分。並且反向實驗也確認了這一點：人的腫瘤種植到遺傳上不能產生HIF-1的小鼠上不太可能發生轉移。這其中的原因很複雜，Gilkes認為有一個很有趣的現象：HIF-1涉及膠原形成中的許多酶。

膠原可能為腫瘤細胞逃離原發腫瘤部位提供了幫助。2016年，在【國際分子科學雜誌】發表的一篇綜述文章中，Gilkes講述了她的實驗室和其他人發現的一些基因，乳腺癌細胞激活這些基因以降解周圍的組織。因此，腫瘤包裹在膠原蛋白形成的網狀結構中。隨着膠原形成，膠原分子從腫瘤細胞向外伸展並鎖定在附近的血管上。“我們認為癌症細胞能找到這種膠原並使用它們來遷移和滑動。”她稱之為“膠原高速公路”。她的實驗室捕獲了沿着膠原纖維遷移的腫瘤細胞的視頻。“看到它們的移動是很可怕的”。

一旦腫瘤細胞從原發腫瘤部位脫離（許多類型的癌症，包括前列腺癌和乳腺癌），它們通常轉移到骨骼。Gilkes認為，發生這樣的事情並不是一個巧合現象。骨骼缺乏像軟組織中一樣存在的密集血管叢。從缺氧環境遷移出的腫瘤細胞已經適應了低氧環境，因此會在骨骼中找到適宜的環境定居下來。目前，她的研究小組正在尋找可以阻止膠原形成的方法，以期望關閉腫瘤細胞移動的通路，也許這樣可以防止癌症擴散。她和其他人也在努力尋找一種直接抑制HIF-1的方法，但到目前為止的努力表明這是一個非常具有挑戰性的工作。

HIF-1的同伴，HIF-2，可能是一個更好的治療靶向目標。 HIF-2是一個由兩部分組成的分子，它結合在DNA上促進產生使腫瘤更難以殺死的其它蛋白質。 2009年，美國德克薩斯大學西南醫學中心的結構生物學家發現HIF-2蛋白內部具有一個大的空腔。領導德克薩斯大學西南腎癌計劃的James Brugarolas說，“蛋白質內部通常沒有空腔”。自從這一現象被揭示以後，研究人員着手利用這個空腔作為藥物的作用點。 

目前，正處於開發中的實驗藥物PT2399可以進入HIF-2內部並有效地將HIF-2分子分裂成兩個部分。2016年11份，Brugarolas和來自六個其它研究機構的合作夥伴以及達拉斯的PelotonTherapeutics生物技術公司，在【自然】雜誌上發表了在先期動物試驗中測試該化合物的結果。把人的腎腫瘤種植在小鼠身上，PT2399分裂開HIF-2分子並使56％的腫瘤生長減慢，這一結果明顯優於標準的治療方法。 Brugarola提出假設認為，該藥物只在一半左右的腫瘤中發揮作用的原因是另一半腫瘤可能依賴於HIF-1生長而不是HIF-2。 

2016年6份，在美國芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會年會上，研究人員報告了類似的HIF-2阻斷藥物正在I期臨床安全測試中，在逐漸增加藥物劑量時，服用該藥物的51名晚期腎癌患者出現很少的副作用。在接受這個試驗之前，患者們已經接受過多種其它類型的治療，雖然I期臨床試驗研究的目的不是測試藥物是否有效。在這個臨床試驗中，服用該藥後，其中的16名患者的疾病進展緩慢，3名患者有部分效果，1名患者的病情完全逆轉。鑑於目前缺乏治療晚期腎癌的有效措施，Brugarolas說，“這是一個很了不起的成就”。

治療遇到的困難

目前，科學家們仍然需要弄清楚很多與低氧性腫瘤相關的分子的功能。2008年，加利福尼亞大學聖地亞哥分校的病理學家David Cheresh和同事在【自然】雜誌上發表了一個驚奇的發現：剝奪腫瘤細胞的血管內皮生長因子VEGF會使腫瘤更兇險，這個因子是負責腫瘤新血管生長的主要蛋白質，也是主要的阻斷血管生成的藥物靶點。

他的團隊在後來的研究中發現這樣的現象也發生在另一類受歡迎的藥物，它們的工作原理是剝奪腫瘤細胞獲得營養物質，就像血管生成藥物限制氧達到的效果一樣。這些藥物，稱為EGFR抑製劑，與預期的結果相反，用這類藥物治療腫瘤也會使腫瘤發生惡化。

Cheresh認為，低氧和其它低血流供應帶來的壓力，如營養剝奪，使腫瘤受到損傷。在正常組織受到損傷時（如皮膚切口），它們立即進入癒合和再生時期，表現在出血停止和皮膚重新生長回來。低氧會對腫瘤細胞產生衝擊，使腫瘤細胞進入類似正常組織受到損傷時的再生狀態，他說。“腫瘤細胞不僅做好準備在低氧中生存，而且試圖從經受任何打擊中生存下去”。

2014年，Cheresh在【自然細胞生物學】上發表文章闡述為什麼會發生這種情況，至少在某些情況下是這樣的。他的研究講述了一個稱為avb3的分子，這個分子出現在耐藥腫瘤細胞的表面，該分子似乎使腫瘤細胞重編程並進入幹細胞樣狀態。它們作為原始腫瘤的一部分殘餘，是很難治療的，這些幹細胞樣細胞可以靜置一段時間，然後重新復燃。avb3的發現讓Cheresh重新理解腫瘤是如何抵抗治療的。他不再認為腫瘤抵抗化療和細菌克服抗生素的方式是一樣的（只有最強的能存活，然後占據主導地位），腫瘤中存在不同遺傳特性的腫瘤細胞，例如其中一些腫瘤細胞表達avb3分子（這稱為腫瘤的異質性）。

Cheresh說，“腫瘤細胞一直處於變化和適應環境中”。簡而言之，他的研究表明，當EGFR抑製劑剝奪細胞獲得營養物質時，一些細胞存活不是因為它們本來難以對付，而是因為avb3的出現將它們轉化為耐藥性幹細胞。令人高興的是，研究表明實驗性藥物可能阻止這種細胞的重新編程，甚至可以防止產生化療耐藥。這樣的臨床試驗將會很快開始，將常規的癌症治療與avb3抑製藥物結合應用，在一個緊接着另一個的雙重打擊下，旨在逆轉或延遲腫瘤細胞對藥物的抵抗，因此可以使治療發揮更好的作用。 

腫瘤還可以通過更多的機制耐受低氧。例如，它們可以利用代謝產物作為營養物質。丙酮酸是葡萄糖分解的產物，HIF-1會促使細胞從利用氧的有氧呼吸切換到利用丙酮酸的無氧呼吸。這種策略在短期內可以發揮作用，例如，即使你在跑步時衝刺到最後幾米喘不過氣來，你的肌肉仍然可以持續收縮一段時間。這裡存在的一個問題是，無氧呼吸會產生很多的乳酸。 

加拿大溫哥華BC癌症研究中心的Shoukat Dedhar說。“乳酸積聚會導致腫瘤內部pH急劇下降，”為了應對這種變化，HIF-1部署一組蛋白質去除乳酸，以阻止它在細胞內積聚導致的細胞損傷。 

最初，Dedhar的實驗室沒有研究缺氧。他說，“我們有一個很容易發生轉移的腫瘤模型，但和它遺傳上相關的腫瘤並不能轉移”。他們的研究發現，那些容易轉移的腫瘤產生HIF-1，以及來自其它基因的產物。在尋找這些相關基因產物的功能中，他的研究組和其他研究組發現其中有兩種蛋白質在pH平衡中是很重要的。第一個蛋白質是MCT-4，它的功能像一個分子泵使細胞排出乳酸，但這並不足以使細胞內的pH正常化。第二個蛋白質是碳酸酐酶9（CAIX），它的功能就是將二氧化碳轉化為碳酸氫鹽，然後中和乳酸。 2016年3月，在【細胞和發育生物學前沿】雜誌發表的綜述文章中，Dedhar和他的同事講述了如何通過去除保護癌症細胞在低缺氧中生存的一些環節來提高癌症治療的效果，即保持細胞中的乳酸不被中和，同時給予增強免疫系統的藥物。他的團隊已經開發出了特異性阻斷CAIX的新化合物。由於CAIX幾乎只是在腫瘤細胞中產生，所以從理論上說CAIX抑製劑的副作用很少。目前，進行 I期臨床試驗正在測試這方面藥物的安全性。 

打開摧毀腫瘤的通道

目前，哈佛大學的Jain仍然致力於為腫瘤提供氧的研究，採取的措施是為腫瘤提供更多的血液供應。這樣的策略可以阻止腫瘤變得低氧以及產生一系列新的防禦機制，包括大量的血管生成促進蛋白，其結果是產生不完全的血液循環。

他的思路是使腫瘤內的血管變得更正常，然而使用的是二十年前他所擔憂的藥物，只是用的劑量比較小。他的研究表明，適度的劑量給予抗血管生成藥物可以減少腫瘤內的血管的異常，這樣能夠更好地為腫瘤提供血流。他認為，通過這種方式恢復供氧不僅可以關閉使癌症具有生存優勢的低氧反應，而且可以打開向腫瘤內輸送化療藥物和免疫細胞的通道。另外，氧氣也是腫瘤放射治療發揮作用所必需的。

他的最新實驗採用為腫瘤提供更多氧氣的概念，並且在此基礎上更進一步。他結合兩種化療藥物與氯沙坦（一種用於控制血壓的常用擴血管藥物）。相關研究發表在2013年的【自然通信】雜誌上，結果顯示這種治療組合延遲小鼠的胰腺癌和乳腺癌的生長。2016年，Jain及其同事在【轉化腫瘤學】雜誌上發表的另一項研究報道了相似的結果。

Jain說，“當我們聯合氯沙坦進行治療時，發現每種治療的效果都更好”。目前，馬薩諸塞州總醫院正在開展一項臨床試驗，測試在放療和化療期間給予氯沙坦是否會改善胰腺癌患者的預後。

雖然這個概念到目前為止還沒有在臨床上得到證實，但Jain對它的治療價值持很樂觀的態度。在這個研究方向上，Jain已不再是科學上的少數。2016年5月，奧巴馬總統授予Jain國家科學勳章，並讚揚他“提出開創性的策略，以指導開發新藥和拓展藥物新的用途治療癌症”。Jain希望在不久的將來會看到這一天，通過給低氧的腫瘤提供最需要的氧而治癒它。 

原文鏈接：

https://www.sciencenews.org/article/instead-starving-cancer-researchers-go-after-its-defenses