狠人甘當小白鼠，基因治療逆轉衰老

從古至今，人們也從未放棄對長壽長生的追尋，尤其是帝王一族瘋狂追求長生之術。秦皇漢武痴痴求仙長生不老藥，終究是海市蜃樓一場空。更有唐太宗、晉哀帝、明嘉靖、明光宗、清雍正皆因服用丹藥而暴斃。

然而，進入新世紀以來，隨着人類基因組計劃的完成，越來越多的研究開始聚焦於如何延長壽命或逆轉衰老，人類似乎也距離揭示壽命的真諦，越來越近。

近日《Rejuvenation Research 抗衰老研究》 期刊發表了一篇題為：Results of a 5-Year N-of-1 Growth Hormone Releasing Hormone Gene Therapy Experiment 的研究論文。

這篇論文一共三位作者，分別是Brian P. Hanley、Keith Brewer、George Church。Brian P. Hanley 是 Butterfly Sciences 的創始人和首席科學家，擁有微生物學博士學位，他發起、設計和指導了這項研究，並很乾脆，直接拿自己當 “小白鼠”，在自己身上同時進行了為期五年的生長激素釋放激素 (GHRH) 基因治療實驗，用以驗證GHRH 基因治療的抗衰老效果。Keith Brewer 是一名整形外科醫生，對治療過程提供監測。而 George Church 則是基因組學和基因編輯領域大神級科學家，提供了關於生長激素釋放激素 (GHRH) 的檢測、評價、討論。

人類生長激素，顧名思義，是促進生長發育的激素，兒童時期生長激素不足會導致侏儒症，而兒童時期生長激素過量則會導致巨人症，成年時期生長激素過量則會導致肢端肥大症。

生長激素釋放激素 (GHRH)，是由下丘腦產生的能促進腺垂體生長激素釋放的肽類激素。

該論文的作者此前就致力於研究生長激素釋放激素 (GHRH) 對艾滋病和衰老的治療效果。

有研究表明，適當提高人類生長激素水平，能夠強身健體，提高免疫力、降低膽固醇、提高視力，增強幸福感，還能增強認知功能，有助於抗衰老。而高水平的胰島素樣生長因子 -1 (IGF-1)、生長激素和糖皮質激素卻會抑制生長激素的釋放，加以制衡。

科學史上不乏為科學獻身、以身試險的科學家，其中更是有14項諾貝爾獎授予了在自己身上進行實驗的科學家，例如巴里·馬歇爾 (Barry J. Marshall) 以身試菌，證實了幽門螺桿菌是造成胃炎和胃潰瘍的元兇，並因此獲得2005年的諾貝爾生理學或醫學獎。

在這項研究中，Brian P. Hanley 於2015年7月5日進行了第一次激素基因治療注射，2016年6月4日進行了第二次激素基因治療注射。他使用的是表達生長激素釋放激素 (GHRH) 的質粒 (用磷酸鹽緩衝生理鹽水溶解) 直接進行肌肉注射，然後在注射部位通電，促進質粒進入細胞中。此外，在2019 年7月25日和2019年9月20日，他接受兩次 Senolytics (一種清除衰老細胞的抗衰老藥) 治療。

Senolytics 是由美國梅奧醫學中心的 James Kirkland 博士等人於2015年提出的一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合，由達沙替尼和槲皮素組成，能選擇性地誘導衰老細胞死亡。它在動物試驗中被證實具有抗衰老作用。

Brian P. Hanley 表示，治療後的自己精力更旺盛了，騎自行車時腿和全身都充滿活力。他還表示，自己在18歲由於摩托車事故導致右膝蓋骨受傷，還有一個腫塊，基因治療後這個腫塊神奇地消失了。

兩次激素基因治療後，Hanley都產生了精神愉悅的幸福感。此外，睡眠情況也得到了顯著改善。這些情況均為其主觀描述，並不能排除是否是安慰劑效應。

因此，他們還監測了整個治療過程中的生理變化。這是通過肌肉進行的激素基因治療的首次人體實驗。

結果顯示，他的胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 的水平幾乎沒有受到影響，也沒有肢端肥大症的跡象。然後，作者接着用三個維度來評估這項基因治療的抗衰老效果——Horvath PhenoAge、表觀遺傳年齡和端粒年齡。

Horvath PhenoAge 是由美國加州大學洛杉磯分校的 Steve Horvath 教授開發的一款基於表觀遺傳學的衡量衰老的時鐘。

表觀遺傳年齡是由 EpiAging USA 公司通過DNA甲基化檢測評估的生理年齡。

端粒年齡是通過檢測端粒長度來評估的生理年齡，端粒會隨着衰老的進行而逐漸縮短。

Hanley的實際年齡為64歲。治療結束時，他的Horvath PhenoAge減少了28.6歲 (-44.1%)，表觀遺傳年輕減少了6歲 (-9.3%)，而端粒年齡增加了7個月 (+0.9%)。他的睾酮 (最主要的雄性激素) 水平增加了52%，膽固醇和血脂狀況也都得到了顯著改善，免疫細胞 CD4 和CD8 分別增加了11.7%和12.0%。此外，他還表示，自己的精力和睡眠狀況得到了明顯改善，還顯著提升了幸福感和視力。

對於這些結果，論文作者表示，基因治療結束後，端粒年齡的變化並不明顯，這說明這種激素基因治療或許不能延長最大壽命，但 Horvath PhenoAge、表觀遺傳年齡顯著減輕，這表明該基因治療能改善健康狀況，增加健康壽命。

另兩項相關研究

2019年9月，Steve Horvath 等人在 Aging Cell 發表了一項小型臨床試驗論文，在一年裡，讓9名健康男性志願者使用三種常用藥物：生長激素、脫氫表雄酮和二甲雙胍。然後通過檢測DNA甲基化水平進行表觀遺傳時鐘評估，發現他們的生理年齡被逆轉了2.5歲，而且，他們的免疫系統也顯示出恢復活力的跡象。

另外，美國功能醫學研究院、加州大學洛杉磯分校等的研究人員，在近日的Aging 期刊發表了一項臨床試驗論文。報道通過簡單地改變飲食和生活方式，在短短兩個月時間內讓參與者生理年齡年輕了3歲多，這也是首次在隨機對照臨床試驗中證實。基於飲食和生活方式的干預就能潛在逆轉表觀遺傳年齡，延緩人類在生物學的衰老。

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雖然衰老作為生命的正常生理過程，但是逆轉或減緩隨年齡增長而來的衰老過程的能力一直是人類的夙願。很欽佩Brian P. Hanley以身試藥的勇氣。儘管要證明一種療法對人安全有效，必須經過嚴謹的臨床試驗，然而在他身上的成功已經大致表明，抗衰老基因療法的前景美好，今後大有深入研究和完善的必要。

讓我們大家期待這一天將會到來，都有一個更健康、更活躍的老年生活。