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微侃医林 102: 万古霉素66年
送交者: 清衣江 2023年01月29日11:44:00 于 [健康生活] 发送悄悄话

偶然读到一篇关于万古霉素(Vancomycin)的文章:万古霉素,60年后再访问[1]。 文章是2014年写的,万古霉素于1957年发现。

1957年,在婆罗洲的一个传教士,把森林里一堆泥巴,寄给他在制药公司 Eli Lily 的朋友,有机化学家 Dr. Kornfield (玉米地博士)。 Dr. Kornfield 在这堆泥巴里,找到一个霉菌 Streptomyces orientalis, 又用这个霉菌产出了万古霉素。 运气就那么好,比青霉素的发现顺利多了,比屠呦呦轻松多了。

万古霉素 1.jpg

Dr. Kornfield (玉米地博士 图来自网络)

万古霉素可以杀死所有革兰氏阳性菌,不管是球菌还是杆菌。作用机理和青霉素头孢菌素一样,抑制肽链交叉连接,从而阻止细胞壁合成。革兰氏阴性菌没有细胞壁,万古霉素、青霉素和头孢菌素没用。 万古霉素最大优点,是可以杀死耐受青霉素头孢菌素的革兰氏阳性菌。 最初用于耐受青霉素的葡萄球菌。葡萄球菌最初是金色葡萄球菌耐药(MRSA),现在70%的皮肤葡萄球菌也耐药(MRSE)。万古霉素虽然杀死细菌,但是起效慢。对于不耐药的细菌,效果不如青霉素、头孢菌素(同属Beta 内酰胺),用Beta 内酰胺更好。

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万古霉素结构(图来自维基)

 

有时候病人有皮肤感染,不清楚是什么细菌,我同时用 beta 内酰胺和万古霉素。 偶尔有药剂师抗议,为什么同时用两个,照理只需要一个。 我解释说: 我用万古霉素,为了控制耐药细菌。用β内酰胺,因为如果不是耐药菌,β内酰胺效果更好。

大部分抗菌素,投放市场十几年后,往往产生耐药菌。但是直到现在,大部分细菌对万古霉素也没耐药。 唯一对万古霉素比较普遍耐药的,是肠球菌(Enterococcus)。 万古霉素的结构是一个有3个圈的肽链,和一个双糖结合。 以前在什么地方听到的,万古霉素分子大,所以不容易产生耐药菌株。 实际上不是这个原因。 细菌产生抗菌素耐药,是细菌基因变异,改变细胞壁肽链末端氨基酸,使万古霉素无法结合氨基酸,因此无法阻止肽链交叉连接。耐药机理和对β内酰胺的机理相同。 但是为什么万古霉素耐药细菌少? 不知道。也许是运气好。 

万古霉素 3.jpg

耐药机理:耐药细菌肽链末端丙氨酸(Alanine)被右旋乳酸(D-Lactate)取代,万古霉素不能和肽链末端结合,无法阻挡交叉连接。(图来自网络)

虽然如此,全世界很多地方,耐药性逐渐增加。 判断耐药性,是测量最低抑制浓度(MIC)。 万古霉素MIC 开始是 0.5-0.7 mcg/ml, 以后逐渐上升,有的地方已经是1.5。 一旦超过2,在那个地方,万古霉素就报废了。

万古霉素最初不良反应严重,主要是前庭障碍和肾损伤。 万古霉素不良反应主要不是万古霉素本身所作,而是药物中的杂质。 最初杂质是70%,注射剂呈棕色,号称密西西比泥(Mississippi mud)。 不知道为什么叫密西西比泥,不叫婆罗洲泥, 不叫中药注射泥。 现在杂质几乎完全排除,不良反应很少,发生率很低。 很多病人都在用万古霉素,基本上没有什么病人发生不良反应。 肾功不良是主要的不良反应,很少发生,除非血液最低浓度(Trough)超过15 mcg/ml ( 有争议), 或者和其它损害肾脏的药物合用,如庆大霉素,以及现在两个常用的大炮级抗菌素Cefepime 和 Zosyn。

万古霉素口服不吸收。这是缺点,注射总是没有口服方便。 现在又成了优点。口服不吸收,呆在肠子里杀菌,治疗艰难梭菌。艰难梭菌现在成了流行病,因为抗菌素用的太多。 

对于万古霉素,我是能不用就不用。少用,产生耐药菌的机会就少。但是这里至少40%的病人都在用,多年前在纽约就是这样。 刚到加拿大,发现那个地方基本上不用万古霉素,艾滋病也少。只有那种相对与世隔绝的地方,才有这种现象。 到我要走的那几年,吸毒的越来越多。需要万古霉素的,好像没有增加。

万古霉素,我是能不用就不用,作为最后一手。 对其它大炮级抗菌素也是如此:Zosyn、 Cefepime、Meropenem、Daptomycin、 Zyvox。当我接手新病人时,看到其他医生开的这些抗菌素,先打个问号。把情况弄清楚,下午再来决定是继续用这些抗菌素,还是改用早期的抗菌素。我不想使用这些抗菌素用太多太频繁,细菌产生耐药,以后没有抗菌素可用。 据说制药公司没有动力开发抗菌素,就是因为开发的抗菌素越好,医生越不想用。

参考文献

[1] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2014.00217/full


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