浅谈施1工的RNA剪切手(非科普慎入) |
送交者: 职老 2015年08月21日16:58:16 于 [茗香茶语] 发送悄悄话 |
非达尔文退化论学术界有个观点:所有的蛋白必须在特定的环境以特定的形式并且以特定的功能出现,细胞的某种特定的功能才能实现。
也就是说就细胞内所有的运转过程,都是HIGHLY精密调节的,特别是正常细胞,任何被观测到的过程,包括DNA复制转录,蛋白合成,大分子运输,信号传递等等,甚至小分子形成和传递,都是被阉割的ENCODE的,也就是说在密码水平被预订的,不容更改的,任何突变,调节水平的非平衡态都是有代价的。
这种非退化论的生命理论的一个目前比较热的点就是:大分子组合体,也叫做SIGNOSOME,或者叫做多蛋白复合体,PROTEIN COMPLEX。这个思路是最近几十年大量的CO-IP工作和蛋白表达KI和敲掉KO成熟以后大家逐步承认的一种模式,就目前的认知水平看,大家一般承认大约有20~40种蛋白要动态的参与一个细胞内的普通的生命过程,比如DNA的复制,而与此类似的DNA修补,也需要其中的一些功能蛋白参与和其他的一些蛋白组成另外一种复合体来完成DNA修复的一种方式,而且其他的破坏修补又要有另外一种方式通过另外一组蛋白。
这种严格的特定的与功能相关的蛋白复合体正在逐步的被展开为一个大约有几十亿个特定节点的而且预先被整个100万种生命PAN——GENOMIC特定预先设计好的ENCODE信息存在,而且还是动态的,可调节的,比如磷酸化的调节在这些COMPLEX上,被特定的蛋白激酶,或者去磷酸化,被PPASE。
由此而言,目前俺们这些量子生物学家们比较关注的是这些动态复杂结构的精细组成,比如如何在组成蛋白之间“送递”信息和底物--如何使用能量,如何ALLOSTERIC的构象变化,如何让某些蛋白一会儿上,一会儿下,时间够不够?有没有量子缠绕过程,对于整个细胞。
那么烟酒的方法很多,水平也不同,共沉淀是比较普遍的办法,也是最终要解决的问题,但就基础而言,大家还是喜欢细菌和酵母。酵母的好处是一些氨基酸比细菌更接近高等生物,而且容量更大一些。但这些都是人工的表达过程,与实际的内源表达还有距离,但没有办法,因为任何的内源性表达被病毒转染表达后,其实都会影响功能和复合体的真实度,但大家为了发蚊帐,拿房顶,都喜欢用这些表达系统先做出来,因为容易啊,否则你玩真内源性纯化,或者敲掉后复合物对比,这些办法从功能观察上还凑合,但真的到基础观察水平看,就忒费劲了。现在几乎没有人敢碰。
当然,就观察手段而言,隧道显微镜或者冰冻电镜,比晶体化重组更接近微量和原始状态,虽然其实最后都需要计算机模拟几十个蛋白的组合态,但可以截取某个组合态下的更接近组成,而且酵母可以做2个或多个蛋白的MATCHING的实验,甚至控制表达的某个节点。目前大家比较喜欢搞的比如大蛋白骨架运输的一些像“巨人”一样拿着货物在微管蛋白上和ACTIN行走的巨大的像DYNIN这样蛋白的组合物,还喜欢做一些信号COMPLEX磷酸化下顺势反式的快速改变的实验,但就具体蛋白的拍照而言,就属于技术活了。
这次施衣工同学在RNA剪切手上的直接拍照一些突破,比如CDC35的参与,还是很有意思的,用酵母就是可以几个几个的先拼起来,但前面估计已经有COIP和OVERLAY以及PULLDOWN很多预备观测了,就观测方法而言,虽然不是直接的标记性细胞活体动态观察水平,但能在EX VIVO做到3.6唉水平,而且不只是计算机DOCKING的计算,有真实的一些结构,还算不错了,在这个领域。
希望小施工更近一步,做到内源水平和活体观测,并能在俺们的量子生物学上有所突破。俺个人认为,比较信号RNA剪切这样的复制的产生SPLICINGVARIANTS水平的东东,RNA本身的一些拓扑链接:来给特,的机制相对更简单,更容易再突破。 |
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