天啟三年九月，毛文龍遣兵取金州。他認為“此城若得，陸扼建州，水可運糧停泊”。命守備張盤、程鴻鳴等率眾自麻羊島出發，至深夜抵金州城南門，齊舉火把，發炮吶喊。城內後金兵僅五百多人，驚慌失措，開北門逃跑。天亮，明兵進城計六奇：《明季北略》，卷2。。明兵奪金州，得到“老幼遼民助張聲勢”谷應泰：《明史紀事本末補遺》，卷4。，因而一舉成功。在此之前，毛文龍奪鎮江，也是得到當地遼民的支持，這使努爾哈赤十分震怒，盡遷金州百姓至復州，而明兵占領金州，努爾哈赤驚恐不已。繼續逼遷沿海居民北移，弄得“蓋州四衛已空其三，沿海四百里之地，彼盡去之而不據”。談遷：《國榷》，卷85，頁5225。參見《明熹宗實錄》，卷30，27頁。接着，天啟四年五月，毛文龍令游擊三員領兵順鴨綠江，越長白山，襲後金東部原屬輝發地。五年六月，毛文龍發兵六百，夜襲耀州（遼寧營口縣西北嶽州村）官屯寨。九月，遣兵三百襲海州張屯。六年五月，遣兵襲鞍山驛（今鞍山南三十里舊堡）。鞍山距其都城瀋陽僅一百八十餘里，明兵縱深襲擊，驚動了努爾哈赤，他剛率軍征蒙古歸來，途中聞訊，即“夜入瀋陽”，而“諸王俱向鞍山進發”，至中途，得知毛文龍兵敗，才停止進兵。數日後，再襲薩爾滸城《清太祖武皇帝實錄》，卷4。。毛文龍還在今遼寧東部山區發動襲擊。駐守鳳凰城、湯山、險山等處的後金將領向遼陽告急：“毛文龍常常派人夜襲，偷偷偵察，請派兵千人來。”《滿文老檔》，卷42，太祖天命七年六月十五日。

在皮島設軍鎮以後，三四年內，毛文龍頻繁地向後金出擊，甚至深入到它的腹地，攪得努爾哈赤不得安寧。他多以二三百人，少則幾十人的小股部隊，到處襲擊，使後金防不勝防。這種流動作戰，常常驚動後金出動大量兵力和重要將領前去抵禦，而明兵亦趁勢退走。儘管每次襲擊都被擊退或主動撤離，但都給予後金不同程度的殺傷，並擾亂了它的戰略部署。毛文龍的軍事活動發揮了牽制後金的作用，受到朝廷的重視，屢次賜賞和升職。天啟三年二月，賜尚方劍；四年十月，加封左都督，成為明在海上的一員封疆大吏。