此役馬其頓參戰部隊大約18,000人。亞力山大按照慣例布陣，左翼是帕馬尼奧統帥的六個馬其頓密集陣，一共9,000重裝步兵，特薩利和其他希臘聯盟重騎兵1,800人在他們左側提供保護；右翼從左到右分別是三個方陣的近衛步兵3,000人，馬其頓輕裝騎兵750人，亞力山大親率的近衛騎兵1,800人，右翼遠端是裝備弓箭和標槍的1,000游擊步兵。古典史料還提到有一支炮兵部隊部署在馬其頓密集陣的後面，準備用弩炮以高射角發射標槍，為馬其頓密集陣的進攻提供炮火支援。

　　雙方列陣完畢，互相對峙了一段時間以後，馬其頓軍隊率先發動進攻。亞力山大先派將領阿銘塔(Amyntas)率領750名輕騎兵和250名近衛騎兵，在1,000近衛步兵的支持下佯攻波斯左翼遠端。這支馬其頓前鋒部隊冒着波斯人密如飛蝗的羽箭，艱難渡過河流仰攻東側河岸上居高臨下的波斯騎兵，波斯騎兵投擲出手中的標槍以後，拔出彎刀衝下河岸同馬其頓步騎兵混戰。與此同時，波斯陣線左翼的其他部隊紛紛向這裡移動以加強防線。這兩千馬其頓前鋒部隊寡不敵眾，遭受慘重傷亡，但死戰不退，將越來越多的波斯騎兵吸引到這裡。亞力山大看到波斯陣形因為調動而開始散亂，尤其左翼靠中央的部分被削弱，立刻發動總攻，率領1,800名近衛騎兵在右側1,000游擊步兵的支持下以楔形向波斯陣線的薄弱點突擊，左側2,000近衛步兵各個連級方陣緊跟着次第出動，形成一條斜線。

　　亞力山大率領的近衛騎兵衝上河岸，和波斯騎兵絞殺到一起，數千人擁擠在狹窄的河岸邊混戰。羅馬史學家阿里安寫到：“雖然這是騎兵之間的戰鬥，但更象步兵的混戰，雙方的戰馬擁擠在一起動彈不得，騎兵近在咫尺相互搏鬥，馬其頓人竭力把波斯人從岸邊逼退，波斯人竭力阻止馬其頓人登上河岸，並試圖把他們趕回河裡。” 跟上來的馬其頓游擊步兵開始發揮作用，他們最擅長在狹小空間裡的肉搏戰，這時專門攻擊波斯人的座騎。此時左側近衛步兵的密集方陣也陸續渡河接敵，將馬其頓騎兵打開的缺口越撕越大。在亞力山大步騎協同的凌利攻擊之下，波斯的中央陣線被逼迫得不斷後退，陣形開始瓦解。馬其頓左翼重裝步兵的密集陣和希臘聯盟重騎兵此時也渡過格拉尼克河，對波斯的右翼發起攻擊，戰役至此波斯軍隊已全線崩潰。8

　　此戰波斯貴族將戰役指揮的責任棄之不顧，爭先恐後地來和亞力山大決鬥，也導致波斯軍隊失去應變能力。波斯王大流士的女婿米特里達提(Mithridates)在四十名波斯勇士的簇擁下向亞力山大猛撲過來，米特里達提投擲的一支標槍擊中亞力山大，穿透了他的鎧甲，亞力山大忍痛拔出標槍，挺矛將米特里達提刺落馬下。另一個波斯貴族羅薩斯從背後用戰斧猛砍亞力山大的頭部，利斧穿透頭盔傷及他的頭骨，這一斧幾乎要了亞力山大的性命。沒等羅薩斯再砍第二斧，亞力山大轉過身來用短劍殺死了他。波斯艾奧尼亞總督斯庇特里達提趁亞力山大身負重傷，搖搖欲墜之時，從旁邊衝上來刺出一劍，但被亞力山大的衛隊長克萊特(Cleitus the Black)將手臂齊肩砍落。這場混戰中，在亞力山大周圍一共倒下了八位波斯貴族。

　　波斯騎兵作鳥獸散，希臘僱傭軍並沒有潰逃。他們秩序井然地退到一個山腳下，向亞力山大提出停戰要求，表示願意改換門庭為馬其頓而戰。亞力山大考慮到希臘僱傭軍已經成為波斯軍隊的中堅力量，必須大開殺戒以儆效尤，阻止更多的希臘人為波斯效力。因此亞力山大拒絕了希臘僱傭軍的要求，指揮大軍將他們團團圍住，由馬其頓密集陣從正面強攻，他親率近衛騎兵包抄兩翼。希臘僱傭軍拼死抵抗，馬其頓軍隊此戰的傷亡大多發生在這裡。這五千希臘僱傭軍大多數陣亡，餘下兩千多人被帶上鐐銬送回馬其頓賣做奴隸。

　此戰亞力山大用兩千精銳步騎兵佯攻波斯陣線左翼遠端，不僅將波斯左翼釘住，使其無暇向馬其頓的右翼迂迴包抄，而且調動其他波斯騎兵前來增援，削弱了波斯中央陣線，從而創造了一個絕佳的攻擊點。波斯陣線被突破以後，馬其頓斜線戰術發揮作用，跟進次第攻擊的重裝步兵將缺口越撕越大，最終導致整個波斯陣形的崩潰。不過波斯軍隊的斬首戰術也幾乎奏效，此戰亞力山大遭到圍攻，身被數創，能夠活下來簡直是個奇蹟。很多古典史學家認為冥冥中有神靈在保護亞力山大。

　　格拉尼克斯一戰馬其頓軍隊陣亡不足五百人。波斯陣亡數字不詳，估計應該超過四千人，其中包括希臘僱傭軍。雖然波斯軍隊此戰未傷元氣，但除了希臘僱傭軍統帥蒙農以外，波斯小亞細亞地區幾乎所有的軍政首腦都在這裡陣亡(赫拉斯滂總督阿西提戰後畏罪自殺)，導致嚴重的後果。接下來的一年裡，亞力山大掃蕩小亞細亞全境，所向披靡，再也沒有遇到大規模的抵抗。

4. 成事在天
　對于波斯帝國來說，小亞細亞只不過是一個微不足道的角落。波斯王大流士接到格拉尼克斯的戰報以後，才開始重視亞力山大的遠征。蒙農趁機向大流士進諫，認為亞力山大在希臘的統治非常不穩固，以斯巴達、雅典為首的很多希臘國家都願意擺脫馬其頓的控制。他建議敵進我亦進，依靠波斯海軍奪取愛琴海上具有戰略價值的島嶼，伺機運送陸軍在亞力山大的後方登陸，切斷馬其頓軍隊的後勤補給線；然後派一支遠征軍從海路到希臘，聯合斯巴達北上進攻馬其頓。大流士非常贊同蒙農避實就虛的戰略，任命他為整個小亞細亞戰區司令長官兼任波斯海軍統帥。

　蒙農很快集結埃及、腓尼基、塞浦路斯等波斯藩屬的戰艦一共600餘艘，然後由塞浦路斯北上，準備占據米卡雷灣(Mycale Bay)的海港米萊托(Miletus)。亞力山大針鋒相對，率軍沿愛奧尼亞海岸迅速南進，早波斯海軍三天搶占米萊托。以後的幾天，波斯海軍在米萊托港外列陣挑戰。港內有馬其頓海軍約160艘戰艦，雖然大多數馬其頓將領主張出海迎戰，亞力山大非常明智地下令堅守不出，而是派出步騎兵控制米卡雷灣附近所有能夠靠岸的地點。古典時代的戰艦續航能力有限，每天都必須靠岸補充給養和淡水。波斯海軍無法靠岸補充食水，堅持了幾天以後不得不撤圍而去。這年秋天，亞力山大繼續南下，進攻波斯海軍基地哈利卡納斯(Halicarnassus)。由于波斯艦隊從海路源源不斷地運送給養援兵，哈利卡納斯堅守三個多月，讓亞力山大付出巨大代價，而城破以後波斯海軍從容地將大部分守軍從海路撤走。到公元前333年春天，亞力山大攻占了愛奧尼亞海岸的所有港口，但依然無法有效限制波斯海軍的活動。蒙農和亞力山大第一年的較量打成一個平手。

　進入公元前333年，蒙農的持久戰略開始奏效。雖然亞力山大克服了大半個小亞細亞，但需要派駐大批留守部隊控制各個戰略要地，兵力越來越捉襟見肘，軍費開支也越來越難以承受。亞力山大不得不下令解散馬其頓海軍，只留下十幾艘輕型戰艦，而將海軍官兵編入陸軍。亞力山大這一決定讓後世史學家對他的戰略眼光產生懷疑，因為波斯海軍隨時可以威脅他的後方。但在當時的情況下，馬其頓海軍區區160艘戰艦，根本無法撼動波斯海軍的制海權，但就是這麼一支小規模的艦隊依然僱傭水兵和槳手兩萬多人，每月開支的軍費高達30塔倫。亞力山大解散海軍大概也是無奈之舉。不過亞力山大並沒有忽視波斯海軍的威脅，他的戰略對策就是沿着地中海東岸向南進軍，攻克腓尼基、埃及等波斯藩屬，控制所有海港，這樣波斯海軍就成了無源之水、無本之木。

　　亞力山大將愛琴海面拱手相讓，使蒙農可以放手實施他的戰略構想。公元前333年夏天，蒙農趁亞力山大進軍小亞細亞內陸之機，揮師北上占領刻斯(Cos)、奇奧斯(Chios)、里斯勃(Lesbos)等7個愛琴海港口，兵鋒直指赫拉斯滂海峽，要切斷亞力山大同馬其頓的聯繫。與此同時，蒙農花費巨資招兵買馬，將麾下的希臘僱傭軍擴充到三萬人，並派遣特使攜帶大量黃金去斯巴達晉見國王阿吉斯(Agis)，商談聯合北伐馬其頓，得到阿吉斯的積極響應。

　　也許真是天意要滅亡波斯，公元前333年8月間，正當蒙農雄心勃勃，盤算着如何直搗亞力山大的老巢的時候，突然感染風寒高燒不退，沒幾天就不治身亡。蒙農壯志未酬身先死，對波斯帝國無疑是一個沉重打擊。雖然蒙農的繼任法納巴茲(Pharnabazus，370-320 BC)繼續執行他的策略，攻克赫拉斯滂海峽出口處的島嶼特內伯(Tenebos)，甚至在海峽內的加里波利(Callipolis)建立了一個據點，但大流士對他缺乏信任，這個最有可能為波斯贏得戰爭的策略最終流產。蒙農死後，大流士召開軍事會議商議對策，會上大多數波斯將領主張同亞力山大決戰，大流士因此下令波斯帝國所有藩屬派出勤王之兵向巴比倫集結，其中包括法納巴茲準備用來遠征馬其頓的三萬希臘僱傭軍。這一命令對法納巴茲來說無異於釜底抽薪，使聯合斯巴達進攻馬其頓的計劃成為泡影。

　　值得一提的是，斯巴達國王阿吉斯見波斯的遠征遙遙無期，兩年以後獨自起兵進攻馬其頓。此時亞力山大已經攻滅波斯帝國，將3,000塔倫黃金運回馬其頓，結果安提帕特用這筆錢招募大批僱傭軍，最後集結四萬大軍在米加羅波利(Megalopolis)擊敗兩萬斯巴達軍隊，阿吉斯在戰役中陣亡。此戰斯巴達軍隊戰死5,300人，而贏得戰役的馬其頓軍隊也陣亡3,500人，充分體現了戰鬥的激烈和殘酷，也為蒙農的戰略構想劃上一個令人慨嘆的句號。