天启三年九月，毛文龙遣兵取金州。他认为“此城若得，陆扼建州，水可运粮停泊”。命守备张盘、程鸿鸣等率众自麻羊岛出发，至深夜抵金州城南门，齐举火把，发炮呐喊。城内后金兵仅五百多人，惊慌失措，开北门逃跑。天亮，明兵进城计六奇：《明季北略》，卷2。。明兵夺金州，得到“老幼辽民助张声势”谷应泰：《明史纪事本末补遗》，卷4。，因而一举成功。在此之前，毛文龙夺镇江，也是得到当地辽民的支持，这使努尔哈赤十分震怒，尽迁金州百姓至复州，而明兵占领金州，努尔哈赤惊恐不已。继续逼迁沿海居民北移，弄得“盖州四卫已空其三，沿海四百里之地，彼尽去之而不据”。谈迁：《国榷》，卷85，页5225。参见《明熹宗实录》，卷30，27页。接着，天启四年五月，毛文龙令游击三员领兵顺鸭绿江，越长白山，袭后金东部原属辉发地。五年六月，毛文龙发兵六百，夜袭耀州（辽宁营口县西北岳州村）官屯寨。九月，遣兵三百袭海州张屯。六年五月，遣兵袭鞍山驿（今鞍山南三十里旧堡）。鞍山距其都城沈阳仅一百八十余里，明兵纵深袭击，惊动了努尔哈赤，他刚率军征蒙古归来，途中闻讯，即“夜入沈阳”，而“诸王俱向鞍山进发”，至中途，得知毛文龙兵败，才停止进兵。数日后，再袭萨尔浒城《清太祖武皇帝实录》，卷4。。毛文龙还在今辽宁东部山区发动袭击。驻守凤凰城、汤山、险山等处的后金将领向辽阳告急：“毛文龙常常派人夜袭，偷偷侦察，请派兵千人来。”《满文老档》，卷42，太祖天命七年六月十五日。

在皮岛设军镇以后，三四年内，毛文龙频繁地向后金出击，甚至深入到它的腹地，搅得努尔哈赤不得安宁。他多以二三百人，少则几十人的小股部队，到处袭击，使后金防不胜防。这种流动作战，常常惊动后金出动大量兵力和重要将领前去抵御，而明兵亦趁势退走。尽管每次袭击都被击退或主动撤离，但都给予后金不同程度的杀伤，并扰乱了它的战略部署。毛文龙的军事活动发挥了牵制后金的作用，受到朝廷的重视，屡次赐赏和升职。天启三年二月，赐尚方剑；四年十月，加封左都督，成为明在海上的一员封疆大吏。