原文：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00221-0#%20

作者Long Gu等在Cell Chemical Biology （2023）發表論文：“New PCNA inhibitor AOH1996 shows selective cancer cell killings and tumor suppression potential，【新型 PCNA 抑製劑 AOH1996 顯示出選擇性殺傷癌細胞和抑制腫瘤的潛力】”。報道用蛋白免疫原理來定向攻擊增殖細胞核抗原（PCNA）以治療小鼠移植性腫瘤。PCNA是DNA損傷修復的一個關鍵蛋白。一直有人把它作為一個靶點來研究。加州希望之城腫瘤所的研究人員對此作了一段時間的研究。他們對該所以前的化學合成藥進行改造，從70多種同類藥中篩選出AOH1996，對此藥在癌細胞線和小鼠移植腫瘤的抑製作用及分子機製做了大量實驗。作者得出結論：PCNA的小分子抑製劑 AOH1996，可以選擇性殺死癌細胞。該藥可口服且代謝穩定，作為單一療法或聯合療法可抑制腫瘤生長，但不會引起明顯的副作用。

主要關切 main concerns：

1.    圖4. AOH1996藥代動力學和在體抗腫瘤生長的活性（Figure 4. Pharmacokinetics and anti-tumor growth activity of AOH1996 in vivo），即報道在體動物實驗的結果中，分圖 (C–E) 沒有給出每組實驗小鼠的例數，N 可能為6～8, 也很可能小於6，否則作者不會無故不標明。分圖 (H)，攜帶 SK-N-AS 衍生的異種移植腫瘤小鼠生存率曲線。每個實驗觀察組只有7～8只小鼠。結果顯示單用AOH1996 沒能明顯改善患腫瘤小鼠的生存率。

2.    方法中沒有描述在體（in vivo）小鼠腫瘤的體積是怎麼測出來的？體積只有0.1 到0.8 立方厘米（cm³）, 用卡尺（dial caliper）怎麼能把活體小鼠身上1～4毫米（mm）長寬高的東西量得很準確？腫瘤的深度（高）怎麼測量？其邊界是怎麼確定的？

3.    在體實驗中，腫瘤細胞的注射，體積的測量和組織學鑑定，沒有標明實驗是否是雙盲進行的。

小結 in summary

1.    這樣小的樣本，在體方法自身的重複性還有待肯定，且缺乏雙盲的情況下，得出AOH1966能夠抑制小鼠神經母細胞瘤、乳腺癌或小細胞肺癌的結論，可能為時過早。

2.    其餘細胞線上的實驗是做給編輯和評委看的，好忽悠點經費，因為審稿或評委不一定都看得懂此文。

討論 discussion

原單位有工友也做過不少類似的實驗。文章也是發表在很好的雜誌上，只可惜重複性有點低。重複性低不是某個人或某些人的錯，是生物基礎醫學研究的通病。百分之九十九諸如此類的實驗後來都被證實不能重複。那1% 頂尖發表在【科學】，【自然】或【細胞】雜誌上的結果，又有99% 的可能性在臨床I, II 期試驗中被淘汰，即便過了III 期臨床試驗，大多數腫瘤的靶向治療藥物都是沒有預期療效的，該做手術的做手術，該死的免不了。這種趨勢還會一直持續，每年還會有成千上萬的論文被撤回。直到權威教授專家們能夠反審：生物基礎醫學科研可能出現了系統性問題。實驗設計秉持的原理，教條並不都是正確的。從亞細胞或分子水平觀察到的現象，不能作為生命健康和疾病的普遍規律。就像不能從一塊磚，一根木頭或一根鋼筋的分子結構來判斷一個建築，一棟高樓的功能和結構的穩定性。這篇文章就是這樣，想通過改變一個蛋白質的功能來治療惡性腫瘤，最終只能是缺乏重複性的，因為腫瘤也是一種生命的形式。從整體，系統，器官到細胞和亞細胞，生命都是獨特的動態的，可以通過增生和壞死來維繫平衡以適應環境的變化。不能因此說此文作者搞假，因為這些作者都很有名，就像施一公或安東尼.佛奇（Anthony S. Fauci）一樣，只是他們比斯坦福大學的校長馬克.泰西爾-拉維尼（Marc Tessier-Lavigne）的運氣好些。

這幾天在微信朋友群中多次看到吹噓該文章的小視頻，原不想評論這些通俗自媒體。但昨天發現，這些小視頻的來源是央視新聞，騰訊，環球網，鳳凰網，澎拜新聞等。有點奇怪，他們怎麼不去報到河北東北的災情，忙於跟加州的希望之城搞好關係。

很多東西都不是你我可以理解的。

阿們

Figure 4. Pharmacokinetics and anti-tumor growth activity of AOH1996 in vivo。

(C–E) ES1e/SCID mice bearing the xenograft tumors of neuroblastoma (C: SK-N-BE(2)c), breast cancer (D: MDA-MB-468), and small-cell lung cancer (E: H82) were given vehicle only (black) or 40 mg/kg of AOH1996 (gray) twice daily immediately after the first measurement. Tumor sizes were measured by a dial caliper each week. Tumor volumes (0.4 3 L 3 W2) were averaged and graphed ± S.E. (*, p < 0.01).

(C-E) ES1e/SCID 小鼠攜帶神經母細胞瘤 (C: SK-N-BE(2)c)、乳腺癌 (D: MDA-MB-468) 和小細胞肺癌 (E: H82) 的異種移植腫瘤第一次測量後，每天兩次僅給予媒介物（黑色）或 40 mg/kg AOH1996（灰色）。 通過游標卡尺每周測量腫瘤大小。 腫瘤體積 (0.43 L 3 W2) 取平均值並繪製圖表 ± S.E. （*，p < 0.01）。

(H) ES1e /SCID mice bearing SK-N-AS derived xenograft tumors were treated with either 80 mg/kg of AOH1996 (black, n = 7) for 8 days beginning 8 days after tumor implantation, 15 mg/kg of CPT-11 (n = 8) for 3 days beginning 12 days after tumor implantation, or both agents (combination, n = 8) under the same dosages and schedules as they were dosed alone. Mice implanted with the same tumor and left untreated were used as control (n = 8). Shown are the survival graphs. The p values determined by the Log rank (Mantel-Cox) test between combination treatment and each of the control groups are p = 0.0003 (Combination vs. NoRx), p = 0.005 (Combination vs. AOH1996 alone), and p = 0.024 (Combination vs. CPT-11 alone).

(H) ES1e/SCID 小鼠攜帶 SK-N-AS 衍生的異種移植腫瘤，從術後第 8 天開始用 80 mg/kg AOH1996（黑色，n = 7）治療 8 天。腫瘤植入，從腫瘤植入後 12 天開始 15 mg/kg CPT-11 (n = 8) 3 天，或相同劑量下兩種藥物（組合，n = 8）和時間表，因為它們是單獨給藥的。 植入相同腫瘤且未經治療的小鼠用作對照（n = 8）。 顯示的是生存率。通過組合治療組與每個對照組之間的對數等級 (Mantel-Cox) 檢驗確定的 p 值為 p = 0.0003（組合與對照組），p = 0.005（組合與單獨的 AOH1996 比較），p = 0.024（組合與單獨的 CPT-11 比較）。