“人民”有“希望”嗎？值多少錢？

小樵

5/11/2020

“人民的希望”是容易寄託希望的人給一個藥起的別名。藥的學名是“瑞德西韋”，英文remdesivir。如果帶上點大舌頭去發這個英文名詞的音，再加上點模糊想象，念成“人民的希望”倒也不算一點不沾邊。

瑞德西韋是個抗病毒的藥，之所以成為關注焦點在於其是否對於新冠病毒有效。新冠疫情全球大流行，讓全世界的社會活動人民生活停滯，從2020年起始直到現在，幾個月見不到明確好轉。此時此刻，此情此景，人民不折不扣的需要些“希望”。

整個世界為疫情所苦，成千上萬的人在生死線上掙扎，可是迄今中藥西藥偏方正方走馬燈似的來來去去不可勝數，唯一還留在台上的就只剩下這一線“希望”。可這一線“希望”卻又極具大起大落的，類似傳奇故事的情節。

1 瑞德西韋

病毒不同於細菌，沒有細胞結構，因此抗病毒藥物遠比抗菌素更難生成。病毒甚至沒有完整意義的“生命”，沒有“新陳代謝”這一生命的基本特徵。新陳代謝對於個體生命來說就是在壽命之內自行維持個體的存活，而在物種的意義上則就是通過產生下一代使物種得以繼續。

病毒的“生存周期”全憑寄生於宿主細胞藉以複製自己的基因與蛋白物質，從而生成下一代。而基因物質與蛋白分子的基本組成成分在各生物物種之間，無論高級低級，沒有差別。因此，抗病毒的機理既無法通過破壞細胞結構，也無法特異性地耗竭生物原料的來源，只能設法在基因複製過程中尋求突破口。

瑞德西韋是一種基因物質的基礎成分，腺苷，的模擬物，在進入體內被激活後被當作腺苷。 既然基因複製都是用單個的核苷酸來合成核酸，如果假的腺苷混入，就可能使得病毒核酸合成酶被欺騙造成未完成的病毒核酸合成提前終止。這個藥理原理在理論上非常合理，可是同樣的機理也可能波及宿主細胞自身的基因複製而產生副作用。

瑞德西韋的製造商是吉列德公司。吉列德以抗病毒藥為主打，在艾滋病和丙型肝炎兩種病毒性疾病都得到了巨大成功。但是呼吸道才是病毒感染的主戰場，不僅患者人群巨大，而且幾次大流行爆發對人類的危害越來越嚴重，使得市場需求規模巨大到沒有上限。瑞德西韋因此誕生。

瑞德西韋最初是阿拉巴馬大學伯明翰分校抗病毒藥物中心的研發藥物，為此得到美國NIH過敏與傳染病研究所 3千7百50萬的科研基金資助，項目領頭人是Richard Whitley教授。瑞德西韋的專利最終為吉列德擁有，Whitley自己也已經加盟吉列德。

2 瑞德西韋的“希望”

通過模擬物擾亂基因物質合成並非只對某種病毒特異，研發瑞德西韋也並非為了新冠，而是早在Ebola之前。2008年Ebola首次爆發，其危害的嚴重程度幾乎可以比作生物武器。可惜，瑞德西韋為此研發卻未能在臨床試驗中觀察到預期療效。幾年後，MERS病毒肆虐，吉列德希望再燃卻再次幻滅。2019-20年間正式發表的大規模臨床試驗的無效結果使得吉列德宣稱花費10億美金開發的瑞德西韋似乎完全沒有了希望。

瑞德西韋在2015年開始人體試驗。假定在EBOLA和MERS均不見療效後吉列德不會再進行大批量生產，其現有的，也就是無償“捐獻”的150萬支注射劑都應該是幾年前的產品。瑞德西韋針劑在30oC以下可以儲存35個月。

豈料，2019年尚未過，又一個新病毒突然襲來，橫掃世界。年末時分，新冠疫情在中國爆發流行，漸成讓整個世界談虎色變之勢，形形色色的治療手段開始一個接一個的推出，卻沒有一個真能證明療效可靠。此時，美國第一號醫學期刊，新英格蘭雜誌，發表了第一個瑞德西韋的病例報告。美國第一例新冠肺炎在病情加重7天后使用瑞德西韋，頭天用藥第二天便病情好轉。瑞德西韋立刻被善於吹拍者稱為神藥，冠名以“人民的希望”。

此時還有個反面配角扯出來爭搶瑞德西韋使用專利的插曲，倒推着製造商吉列德名正言順的登上前台，擲地有聲的宣稱，不糾纏專利，患者優先。

3。四月二十九日這一天

2/6，中國首先就在當時的疫情震央，武漢，在多家醫院組織開始瑞德西韋的新冠臨床試驗。試驗設計非常嚴格，雙盲，隨機，對照組，由製造商吉列德提供藥物，並“參與試驗設計與執行”。不料，中國試驗提前終止於3/12/2020，理由是註冊人數不足。頭一天（3/11），武漢新增確診病例8例，新增死亡病例7例，仍然住院患者12769例，其中：重症3453例、危重症727例。中國的試驗結果點滴沒有透露。

中國的研究結果直到4/29/2020才得以發表，延時超過一個多月。

這一個多月時間裡，新冠的疫情在世界形成瘋狂大流行，各種各樣的“科研文章”多得如同井噴，瑞德西韋更是劇情不斷。

4/10, 新英格蘭雜誌第二次發表“希望”文章。報告中的數據收集截止於3/30，這一天雖然光是美國的新病例就已經19332，而報告裡的53名患者卻來自美國，歐洲，加拿大和日本。報告說68%的患者見到某種效果，而需要呼吸機支持的患者18天死亡率18%。從科學上講，這是一份如同偏方的療效，難以想象會由權威雜誌發表的報告。報告中沒有對照組，甚至沒有事先設定觀察指標，從成千上萬的病例選出來53個，逮什麼有效就算什麼。而且，是由吉列德出資進行的。

4/16，芝加哥大學一位醫生非常正式的向媒體“泄露”數據，113例新冠重症患者接受瑞德西韋治療後幾乎全部在一周內出院。這一試驗也是吉列德資助的。

4/23，WHO“無意間”泄露又迅速刪除了中國的無效數據。WHO何以能夠得到這些未發表數據，又為什麼以這種方式透露，就和瑞德西韋無效結果的發表何以延遲一樣，原因未予解釋，幾乎無法避免的讓人好奇，受到的是什麼限制？

4/29乃是歷史性的一天，三個瑞德西韋報告在同一天裡推出。中國的報告是正式發表在柳葉刀，一個“非美國”的權威醫學雜誌，結果顯示瑞德西韋“未能縮短新冠病情改善的時間”。有效的報告一篇是吉列德公司自行宣布的部分結果，另一個也是提前“選擇性”公布結果，由美國總統站台，備受尊敬的NIH福奇博士在白宮發布，結果是瑞德西韋可以“縮短新冠改善時間”。

福奇博士擔任主任的正是資助瑞德西韋研發的過敏與傳染病研究所。

三篇來源不同，結果不一致的文章在不同場合於同一天推出，這樣程度的默契必然經過諸多方面之間的協調。協調，自然屬於人為因素。 

在NIH公布的部分結果中，新冠恢復時間從15天縮短到11天。“恢復”的定義為患者情況達到順序量表上3個條件之一，1）住院但無需補氧；2）未住院，活動受限或需要補氧；3）未住院，活動不受限。三項指標都是以“住院”與否為指標，而在很多地區，“住院”與否純粹取決於是否有床位。

據此，福奇主任相當肯定的宣布，瑞德西韋治療新冠有效，這一“概念已經得到證實”。福奇主任計算出療效相當於比對照組改善31%，但沒有提迫使停用的副作用在用藥組為12%，而對照組為5%，也沒有計算副作用相當於對照組的2.4倍。

中國的試驗實際註冊237例。這個數字雖然已經相當大，但卻未達預期，其結果因此被認為是不能視為充分。

此時，瑞德西韋用於治療新冠住院患者的安全性與療效還有許多項試驗還在世界各地正在進行中。如果保持客觀，無論什麼人做這麼肯定的表態都顯得過於急迫。而如果以NIH的主任的身份表態，完全忽視非美國的陰性結果則未免顯得有失於偏頗。

白宮背書兩天以後，5/1, 美國FDA簽署EUA（緊急使用授權），批准瑞德西韋作為試驗性抗病毒藥物用於新冠確診病例和疑似病例重症住院患者，成人與兒童均可使用。

4 吉列德的優先

吉列德的歷史只有30幾年，卻從啟動已經躋身美國製藥公司20強之內（甚至排到過第四）。吉列德一路走來併購其他公司高達十好幾家，而且好幾次都是以高出自身身價幾倍的出價成交。

吉列德的拳頭產品之一，索菲布韋，是治療丙型肝炎的特效藥，效果好到該藥的上市使得需要治療的丙肝患者的數量隨之萎縮。但索菲布韋卻並非吉列德原創產品，而是併購所得，當時原廠家的開發已經成熟卻因為財務欠賬周轉不開。此後吉列德將索菲布韋推向市場，定價每片$1000，一個完整療程共需$84000。壟斷高價備受爭議，但從商業角度上，此次併購被富比式雜誌稱為“史上最佳併購之一”。

借錢投資，借力打力在商業場上本應屬於高手，朗普總統的起家就是範例。問題在於，如果自家沒有足夠資本，誰能憑什麼借得出來蛇吞象的款額？

既然自身財產不足以抵押，自然就必須具有無法估價的其他資本。吉列德憑的是什麼？

從1997-2001的5年時間裡，吉列德的主席是拉姆斯菲爾德（Donald Rumsfeld）。在到吉列德之前，拉姆斯菲爾德曾經先後擔任福特政府的國防部長和尼克松政府投資辦公室主任與幕僚長。從吉列德公司離開的原因是他被布什政府再次聘用為國防部長。

吉列德面臨多項集體訴訟，最大的一件是針對吉列德另一拳頭產品的所作所為。吉列德研發出來新一代艾滋病藥物，替諾福韋阿拉芬酰胺富馬酸酯（tenofovir alafenamide fumarate，TAF），卻故意延緩進程，以求其上一代藥物替諾福韋酯富馬酸（tenofovir disoproxil fumarate, TDF)可以繼續盈利。長期服用TDF會導致腎臟毒害與骨質疏鬆。

2004年，試驗證據明確顯示TAF藥物安全性優於TDF，而吉列德卻因此暫停了TAF的研發，並阻止發表TAF的試驗結果，一直等到2010年FDA批准了專利取代以後才允許結果發表。吉列德以TAF為基礎的藥，Genvoya，在2015年才上市使用，此間十幾年眾多艾滋病患者不得不繼續使用老一代的TAF藥物，很多人因此罹患范可尼腎病和骨軟化症。

為了消除在有利可圖市場範圍（美歐）的競爭，吉列德與印度等發展中國家藥廠簽署自願許可協議（VLA）。這種協議強制要求這些藥廠只能在利潤不大的市場裡操作。而在未獲授權或者簽署VLA的國家，吉列德設定的限制非常苛刻。例如在印度，吉列德附加“反分流項目”限制獲准買藥的客戶群體，被稱為脅迫。

5 新冠疫情中的吉列德

疫情早期病例幾乎僅限於中國，吉列德因此在美國尋求使瑞德西韋成為“孤兒藥物”，並於3/23/2020得到FDA批准（正是中國結果延時期間內）。“孤兒藥物”狀態是為了鼓勵為預計美國患者少於20萬的病種而研發的藥物，可以賦予藥物開發商壟斷市場的權利，並免除賦稅和聯邦收費。

為此，吉列德受到強烈斥責，因為研發瑞德西韋總共得到了美國政府近8千萬美金的經費資助。在審核瑞德西韋作為治療新冠肺炎的孤兒藥物時，沒有人想到新冠肺炎的後來發展。得到批準時，美國新冠大流行之勢已成。於是，吉列德在僅僅2天以後，在3/25就放棄了瑞德西韋的孤兒藥特權，但仍然保留了在超過70個國家的20年專利權。

根據非盈利的政治研究組織“公開的秘密”報告，吉列德在2020年第一個季度花在遊說參議院的開銷達245萬美金。而吉列德遊說團的一個主力, Joe Grogan, 被特朗普任命為總統助理兼國內政策委員會主任，而且是新冠專案組成員。 

6 結尾，不是結局，更不是結論

新冠疫情攪亂了世界，讓新聞科學，商業政治，賺錢賠本這些本來不相容的概念混在了一起。一個特徵就是越來越難以看清楚各種各樣的文章發表究竟應該屬於新聞還是科學，本應嚴肅耗時的醫學生物論文的生產數量與速度甚至有超過新聞之勢。

疫情所迫，經濟嚴重受損，直接影響人民生活。為了刺激經濟，美國政府撥款2萬億，直接給人發送支票。2萬億相當於美國GDP一半以上，更是把赤字又翻了一番。這些支票上都要印上特朗普總統個人的名字。民主黨不甘下風，乾脆又提出3萬億的刺激方案。錢，其成本似乎只是油墨與紙。

無論如何，“人民的希望”值多少錢卻是可以估計的。美國臨床與經濟研究院專門從事根據藥物的效力估計定價，認為瑞德西韋的合理定價以10天療程計可以在4500美元左右。多個華爾街的醫療業務投資人估計吉列德的瑞德西韋財政收入會在100-110億。吉列德在2019年市場總估值約為220億。

220億比起2萬億來還是不多，可是雖然藥物開發理應得到回報，政府刺激國家經濟的目標卻大概不會只為一家藥廠的一個產品。而且，如果真是一個特效藥，錢花多點也是值得。扭轉疫情就扭轉了經濟和民生。

可是，經濟和民生的動力似乎還是不足以催出來情節到了幾乎莫測高深的故事。瑞德西韋代表着的是什麼“希望”？

“FDA緊急批准瑞德西韋，僅在NIH臨床試驗顯示有希望的結果之後兩天，屬於一個抗擊新冠疾病中一個意義重大的進步，是特朗普政府迅速利用科研成果救治生命的又一範例”，美國人類健康部長Azar說。

“NIH，FDA以及美國乃至全世界的科學家們一直在不知疲倦的工作，為了得到新冠的可能治療方法。在總統針對新冠疫情全美國參與政策的指導下，政府與私人企業間無間的合作使得治療手段得以用於患者在創紀錄的時間裡實現。”

新冠疫情仍然在肆虐。

瑞德西韋的試驗仍然在許多地方繼續進行。

吉列德已經和印度孟加拉等簽署VLA。

應該沒有人不希望瑞德西韋抗新冠有效。