在人體內的蛋白質中，有約85%無法成為傳統藥物的目標。
患病初始，行動不便的感覺次數增加。把咖啡灑了，上下樓梯時絆倒，遇上原本很容易就能避開的事故——人都會不時跌倒。
但情況會不可避免地惡化。隨着患者失去行走或用手進行靈活作業的能力，家族性澱粉多神經病（又稱FAP）有可能被誤診數年。大多數患者在首發症狀後10至15年內死亡。
目前無藥可醫。這種疾病是由肝內產生的畸形蛋白質引起的，因此有一種治療方法是肝移植。但是很少有患者能獲得肝——而且這種治療方法只能減緩疾病。
如今，經歷了數年的錯誤開端和失望經驗，一種能幫助這些患者的大膽想法似乎最終奏效了。
1998年，來自卡內基研究所和馬薩諸塞大學的研究人員完成了一項關於細胞如何調節其產生的蛋白質的驚人發現。他們發現，特定種類的RNA——即DNA用來製造蛋白質的RNA——能夠截斷特定的基因。
這項被稱為“RNA干擾”（RNAi）的研究結果是令人激動的，它指明了一種讓體內停止產生任何蛋白質的方法，包括那些與疾病相關的、普通藥物無法接觸到的蛋白質。這項發現充滿了希望，因此其發現者也在八年後獲得了諾貝爾獎。
受該發現的啟發，另一組研究人員（包括一位諾貝爾獎得主的前論文導師）於2002年在劍橋、馬薩諸塞成立了Alnylam公司。他們的目標是：利用RNAi與FAP等疾病抗爭，消除不良蛋白質。當時沒有人知道如何製造出能夠觸發RNAi的藥物，但這並不要緊。
事實上，這一難題可能在七八年中都困擾着研究人員。同時，公司失去了曾在第一波熱情中表現積極的大型藥物公司的支持。RNAi療法甚至一度處在受到懷疑的邊緣。
但如今，Alnylam正在先進的人體試驗中測試用來治療FAP的藥物。這是公司在獲取批准以使藥物投放市場前的最後一道難關。儘管目前判斷藥物減輕病症的程度還為時過早，但已經有了研究人員期望的成果：能夠將導致FAP的蛋白質的產生量降低80%多。
這可能只是RNAi的開端。Alnylam公司有11項藥物正處於開發階段，其中包括治療血友病、乙肝甚至高膽固醇的藥物，還有3項藥物進入人體試驗階段，這些進展使得賽諾菲（Sanofi）製藥公司在去年冬天在Alnylam 投資了7億美元。
今年8月，Alnylam的早期支持者、曾經放棄了RNAi的製藥巨頭羅氏（Roche）也徹底改變了對這一技術的態度，宣布以4.5億美元的價格收購RNAi創業公司Santaris。目前在各研究團體與企業中，共計有約15項RNAi藥物正處於臨床試驗階段。
“人們從相信RNAi會改變一切，到認為RNAi無法成功，又到現在認為RNAi將改變一切，”麻省理工學院教授兼Alnylam公司的顧問之一羅伯特•蘭格（Robert Langer）表示。
送藥
Alnylam公司懷揣厚望，開始了行動。其創始人，包括諾貝爾獎得主、麻省理工學院教授菲利普•夏普（Philip Sharp），已經解決了RNAi療法理念面臨的最大難題之一。人們將一種被稱為雙鏈RNA的RNA引入細胞，觸發了一個變化過程，這才發現了RNAi。
這在蠕蟲和果蠅體內相當奏效。但哺乳動物體內的免疫系統對RNA做出劇烈反應，導致細胞死亡，使得這一方法除了作為研究工具外別無它用。Alnylam的創始人分析出，較短的鏈（被稱為siRNA）能夠滑入哺乳動物的細胞而不觸發免疫反應，從而提出了繞過這一問題的方法。
但還有另一個大問題。RNA干擾依靠的是將RNA送入細胞，誘使細胞允許RNA通過細胞保護膜，然後使細胞將RNA融入調節蛋白質的分子組織。當時科學家能在陪替氏培養皿中實現這一過程但無法在動物體內實現。
Alnylam細覽科學文獻，攜手其他公司，同時自行思索新方法，四處尋找解決方案。Alnylam將注意力集中在兩種方法上。一種是將RNA封存在脂質的類脂納米粒子氣泡中，這些氣泡由構成細胞膜的同一種材料生成——其想法是，細胞會與熟悉物質產生良好反應。另一種則是將分子依附在細胞喜歡吸收的RNA上，誘使細胞將其吃掉。
這兩種方法都一定程度地奏效了。研究人員能夠在實驗動物體內阻止蛋白質的產生。但讓輸送系統恰到好處地工作並不容易。早期機制的必需劑量毒性過強，無法用作藥物。
結果，像傳統藥物一樣通過血管輸送RNA這種方法似乎遙不可及。Alnylam曾嘗試採用直接將改性RNA注入病變組織（例如注入視網膜以治療眼疾）這一快捷方法。這種方法甚至進入了臨床試驗，卻由於其表現不及其他公司的藥物新秀而被擱置了。
到2010年，一些曾與Alnylam合作並對其投資的大型藥物公司失去了耐性。諾華（Novartis）決定不再繼續與Alnylam合作；羅氏也完全放棄了RNAi。Alnylam辭退了近四分之一的員工，到2011年中，其股價從峰值驟跌80%。
但Alnylam和各合作公司，尤其是和加拿大創業公司Tekmira在實驗室穩步前進着。研究人員鑑定出了一直阻止他們將RNA輸送到細胞右部的一部分脂質納米粒子。那是“真正歡呼‘找到了’的時刻，”Alnylam的研究副總裁雷切爾•邁耶斯（Rachel Meyers）如是說道。更好的納米粒子將藥物的藥效增強了百倍，其安全性也增強了五倍，為FAP臨床試驗掃清了障礙——這是讓公司得以繼續經營至關重要的事件。
目前用於臨床試驗的藥物體現的將只是發現RNAi的一小部分好處。
即使有了以上進展，Alnylam仍然需要更多。納米粒子輸送機制費用高昂，需要頻繁前往醫院進行長達一小時的靜脈輸液——渴望活着的患者會忍受靜脈輸液，但數百萬的高膽固醇人群多半不會。
因此Alnylam轉而研究第二種輸送方法——將分子依附在RNA上從而誘使細胞將其吸收。研究人員又發現了合適的誘餌——附上一種糖分子。這一方法使患者能夠在家自行用注射劑給藥。
除了給藥方式更方便外，生產糖基新藥的費用可能也較低。低成本和易用性的結合，讓Alnylam開始針對更常見的疾病——而不僅僅是那些患者得長期治療的罕見病。“因為我們已經在輸送策略上取得了驚人的進步，”邁耶斯表示，“現在我們可以針對那些可能治癒數百萬患者的大病了。”
下一個領域
在麻省理工學院校園某棟建築物六樓的實驗室中，博士後研究員詹姆士•達爾曼（James Dahlman）從一個高高的架子上取下一些箱子。這些箱子裡放了數百個小瓶子，每個瓶子裡都裝有一種獨特的納米粒子，這些納米粒子都是達爾曼極其仔細地合成的，一次一瓶。“最後發現，實驗室有一個機器人可以做這事，”他說，“但我當時不知道。”
達爾曼並不受僱於Alnylam公司；他之前一直在查找下一種能夠擴大RINAi的治療範圍的、出色的輸送機制。有些材料看起來像清澈的液體，有些則是蠟質的，還有些類似鹽結晶。達爾曼指向瓶子排列中有個瓶子明顯不見了的空白處，“那就是奏效了的那個，那個不可思議的材料。”他說。
就其所有益處而言，Alnylam公司使用的藥物輸送機制仍然有一個缺陷——它們只在將藥物輸送到肝細胞時有效。出於多個原因，肝是個相對容易瞄準的目標——所有種類的納米粒子最終往往都會到達這裡。Alnylam公司從肝相關疾病中看到了收益數十億美元的機會。然而大多數疾病都會涉及體內的其他組織。
達爾曼和他在麻省理工學院的同事們是下一代RNAi輸送——旨在向體內各處實現輸送——的領軍人物之一。上個月，他們在兩篇不同的文章中發表了研究結果，這些研究結果顯示，達爾曼的新納米粒子是將RNAi輸送到血管細胞的有效方式，而血管細胞與多種疾病相關聯。這些研究表明，這一方法可以用於減緩肺癌腫瘤生長等。
治療癌症是RNAi的獨特優勢有望發揮作用的一個領域。傳統化療影響到的不僅僅是目標癌細胞——還會損害健康組織，而這就是讓人們感到痛苦的原因。
但是，RNAi可以是極其精確的，有可能只關閉那些在癌細胞中發現的蛋白質。達爾曼的最新輸送系統使其可能同時立即吸收多達10個蛋白質，這會讓癌症治療有效得多。
這樣的實驗室研究遠未取得成果，但如果能保持發展勢頭，目前用於臨床試驗的藥物體現的將只是發現RNAi的一小部分好處。
