腫瘤細胞表面一些蛋白質和糖與免疫細胞結合，會使其對腫瘤失去殺傷作用。目前的免疫治療阻止腫瘤細胞上的PD-L1蛋白和T細胞上的PD-1蛋白之間的相互作用，以喚醒免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。與此同時，新一輪的治療方法通過阻斷腫瘤上的唾液酸糖與天然殺傷細胞和其它先天免疫細胞上的糖結合蛋白Siglec之間的連接激活免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。 

打個比方，如果你能把自己收縮的足夠小降落在細胞的表面上，你會看到細胞表面就像地球的的表面一樣並不平滑。脂肪或脂質靠近細胞表面，就像草和灌木靠近地面一樣；蛋白質就像高大的橡樹或棕櫚樹一樣高聳於灌木叢之中。但是，在區別低平的脂質與高聳的蛋白質之時，你會看到一種東西裝飾這些分子，它就是糖。

如果蛋白質是樹木，那麼糖就是大樹叉枝上的小分支，或者是棕櫚樹的大葉子。斯坦福大學化學家伯托齊說：“細胞表面被糖所包裹。 病毒，細菌和其它細胞到達靶向細胞時首先遇到的是糖。” 

附着於細胞表面蛋白質和脂質上的糖通常具有精細的結構。在這些結構中編碼的信息有助於細胞識別彼此，並在絕大多數組織和器官系統中傳遞信息。然而，與生命的其它組成成分蛋白質，脂質和核酸相比，糖在研究中並沒有受到足夠的重視。 伯托齊說，大多數糖是非常複雜的，許多科學家不具有了解它們的基本生物學的能力。 “他們從而轉向研究其它的目標。” 

然而，伯托齊是一小群科學家中的一員，他們的職業生涯沉浸在研究糖之中。他們的一些研究已經為治療癌症提供了新的見解：針對腫瘤細胞表面的糖會大大提高新一類癌症藥物的療效。 

目前，最令人振奮的抗擊癌症的措施是免疫治療，這種方法是通過喚醒身體防禦系統攻擊腫瘤的藥物，這些療法着重於阻斷那些抑制免疫系統的蛋白質之間的相互作用。免疫治療已經幫助了數千名其它方法治療無效的癌症患者，包括美國前總統吉米·卡特，他在2015年和2016年因為患晚期黑素瘤接受了免疫治療。 

但是到目前為止，這些稱為免疫檢查點阻滯劑的藥物只能治療某些癌症中的部分患者，如黑素瘤，腎癌和非小細胞肺癌。估計10％至20％的接受這些藥物治療的癌症患者會從中受益。 

新一輪的免疫治療旨在針對癌症細胞表面的糖而不是蛋白質。研究人員希望這些新方法能夠使喚醒新的戰士參與對抗癌症的戰鬥，這些新的戰士是免疫系統的完全不同的一部分。

目前的蛋白質靶向免疫治療的作用是激活殺傷性T細胞，這是身體適應性免疫系統的一部分，對入侵身體的外來者具有記憶功能，並具有應對特定威脅的能力（即特異性）。

針對糖的靶向藥物會喚醒先天免疫系統的細胞，如天然殺傷細胞和巨噬細胞。先天免疫細胞保護身體免受壞分子的傷害，這類壞分子可能是流感病毒或癌症細胞。在保護身體不受傷害時，先天免疫細胞比T細胞更早更快地發揮作用，但並不像適應性免疫一樣具有特異性（即非特異性）。在保護身體方面，先天免疫系統和適應性免疫系統可以起到互補的作用。 

聰明的偽裝

在使免疫細胞區分自身與外來物質並知道攻擊什麼目標的過程中，糖起着關鍵的作用。 一類稱為唾液酸的細胞表面糖，將身體的細胞標記為“自我”。唾液酸具有一系列生物功能，它們的作用非常重要，如果小鼠在胚胎發育中不能合成這些糖則會死在子宮內。

對我們身體的防禦系統來說，細胞表面的糖是一種分子指紋，它會告訴來回巡邏的免疫細胞，“這是好的，到別處去看看“。 某些病原體，如導致淋病或鏈球菌感染的細菌，可以利用這一點，它們用唾液酸包裹自己以躲避免疫系統的攻擊。 科學家幾年前就想知道腫瘤是否可以使用類似的技巧。美國加州大學聖地亞哥分校的糖尿病學家瓦奇說：“我們認為，如果細菌能這樣做，也許癌細胞也可以這樣做。”

這種推測源於研究人員多年前廣泛觀察到的奇怪現象：唾液酸以不尋常的方式在腫瘤細胞表面聚集。觀察到這樣的現象引起了伯托齊的興趣。在20世紀90年代末期，當她在加利福尼亞大學伯克利分校剛建立自己的實驗室時，她就認為唾液酸是癌症的潛在標誌物。作為在活體生物系統內設計化學反應標記分子的專家，伯托齊想過開發一種測量過量唾液酸的早期檢測方法。

儘管很多研究將癌症與細胞表面糖過度增多聯繫起來。然而，沒有一項研究解釋什麼原因使唾液酸升高或為什麼它是重要的。 伯托齊說“它的生物學後果是什麼？，我們並不知道，“。因此，她的檢測癌症的想法並沒有付諸於行動。

2010年，伯托齊在【免疫學雜誌】上讀到一篇文章。在這項研究中，研究人員將唾液酸從腫瘤細胞表面剝離，看到自然殺傷細胞被喚醒並攻擊腫瘤細胞。對研究人員而言，這樣的發現令人驚嘆：唾液酸可以保護腫瘤細胞免受免疫系統的殺傷。 

聚點成線

在伯托齊對唾液酸感到困惑期間，有一些研究團隊已經花了幾十年時間研究免疫細胞識別和結合這些糖。

英國蘇格蘭鄧迪大學的免疫學家克羅克一直研究巨噬細胞，這是參與早期應答的身體先天免疫系統的一部分。巨噬細胞用類似粘性手臂的方式發現併吞噬病原體和死亡細胞。1986年，克羅克在研究中發現了一種使巨噬細胞具有粘性的蛋白質。因為它與細胞表面的唾液酸結合，因此研究人員將其命名為唾液酸結合素。進一步的研究發現這種蛋白質並不是一個孤獨的遊俠，它是已知可以幫助免疫細胞相互之間傳遞信號的大家族蛋白質中的一員。克羅克說，“那是一個突破性的時刻”。 

1993年，瓦奇及其同事發現了適應性免疫系統中的B免疫細胞可以識別唾液酸。B細胞幫助T細胞發揮作用，B細胞表面一種稱為CD22的蛋白質與細胞表面的唾液酸結合。

以後多個研究發現了更多的具有相似特徵的免疫細胞表面的蛋白質。 共有14種蛋白質，稱為“Siglecs”，這是一組與唾液酸糖結合的免疫細胞分子。最開始發現的sialoadhesin和CD22被稱為Siglec-1和Siglec-2。 

當在自然殺傷（NK）細胞上發現Siglec-7時，克羅克的注意力放在癌症上面。 他說，“NK細胞以保護身體抵抗防治腫瘤而出名”。

到2014年，三篇文章證實，克羅克轉向專注於癌症是有道理的。瓦奇的實驗室和瑞士伯爾尼大學Stephan von Gunten領導的團隊分析了來自各種癌症患者的活檢標本。這些研究表明，腫瘤細胞表面的唾液酸的確可以與先天免疫細胞上的Siglecs結合。 

細胞表面的糖類似於斗篷。當唾液酸與NK細胞表面的Siglecs結合時，這些免疫細胞喪失了抗癌能力， 這在常規的細胞培養試驗中混合免疫細胞與放射性標記腫瘤細胞的實驗中得到證實。當NK細胞攻擊腫瘤細胞時，腫瘤細胞會破裂並釋放放射性物質到細胞培養液中。但當NK活性較弱時，釋放到細胞培養液中的放射性物質較少。 

伯托齊及其同事通過調控細胞唾液酸水平的方法，進一步支持細胞斗篷的想法。該研究系統是一種人工系統，把合成的糖分子覆蓋在人的癌細胞表面，這樣可以清楚地發現原因和其導致的結果。通過增加細胞表面的唾液酸可以保護細胞免受NK殺傷。該研究發表在2014年的【自然化學生物學】雜誌上。

另外，多個實驗室的證據表明，腫瘤可以通過唾液酸覆蓋自身而免受免疫系統的攻擊，因此應該設計把免疫細胞從糖誘導的昏迷中喚醒的癌症治療方法。 

難以預測的複雜性

瓦奇說，在區分腫瘤細胞與正常細胞的表面分子方面，糖的作用遠遠超過蛋白質。 因此人們會認為糖會更容易成為藥物作用的目標。 但困難的是，糖比蛋白質更難研究。

蛋白質和糖均依靠三維結構的形式發揮作用。 一旦研究人員知道了蛋白質的序列就可以預測其結構。但對於糖來說，這是不可能的。 糖的形狀和結構是由一系列難以預測的酶反應決定的。 不同的細胞啟動不同的糖修飾酶，所以相同的糖可能會有不同的構象。 瓦奇說：“糖的複雜程度是蛋白質的成千上萬倍（如果不是數百萬倍的話）。 

這些結構差異影響糖與蛋白質和脂質結合的能力。 而這些相互作用可能會影響細胞的生死，例如保護癌細胞免受免疫細胞的攻擊。 

糖是生物世界的“暗物質”，瓦奇說。 它們“影響一切，但很難研究它們”。 

另一個免疫檢查點

使問題更為複雜的是，糖如唾液酸只是腫瘤細胞表麵條形碼的一部分。其它成分如蛋白質也會告訴免疫細胞是否進行攻擊或走開。目前的免疫治療通過影響某些蛋白質來喚醒免疫細胞以抵抗癌症。伯托齊和其他人認為他們可以應用類似的策略來針對癌症細胞表面的糖。 

基於蛋白質的免疫治療通過使免疫細胞上的細胞“關閉”開關失效而起作用。其中一個開關涉及T細胞表面上稱為PD-1的蛋白質。當PD-1與腫瘤細胞上的蛋白質PD-L1結合時，T細胞的功能被關閉，因此對癌症無能為力。 

Siglecs起着和PD-1相似的作用，但主要是在天然殺傷細胞和巨噬細胞上而不是在T細胞上。腫瘤細胞上的唾液酸就像PD-L1一樣發揮作用。正如現有的免疫治療藥物阻斷PD-1一樣，可以設計新的治療方法來阻止Siglecs，使先天免疫細胞的功能不會被關閉。事實上，生物技術公司正在探索這些和其他以糖為中心的治療方法。 

但是阻斷太多免疫系統的關閉開關可能是危險的。他們有一個重要的功能：防止由於T細胞過度激活而觸發的自身免疫性疾病。 

伯托齊及其同事的關注點並不在免疫細胞上的Siglecs，而是關注腫瘤細胞上的唾液酸。只要腫瘤細胞表面覆蓋着厚厚的唾液酸，免疫細胞就不會碰它了。 “如果你能脫掉癌症細胞表面的那些糖，免疫系統就可以識別癌細胞並殺死它們。” 

包括人類和一些微生物在內的許多生物都具有將唾液酸從較大的碳水化合物，蛋白質或脂質分子的末端剪切出來的酶。 其中一個稱為唾液酸酶。

最為關鍵一點是找到一種將唾液酸酶特異性地引向腫瘤細胞的方法，而不會影響其它細胞。 

編輯癌細胞

為了能使唾液酸酶作用在腫瘤細胞上，伯托齊及其同事利用一種重要的癌症藥物赫賽汀（Herceptin）。 赫賽汀是一種抗體，它可以識別許多乳腺癌細胞表面稱為HER2的蛋白質。 當抗體與HER2結合時，可以把癌症細胞標識出來，這樣就會被先天免疫細胞如天然殺傷細胞和巨噬細胞破壞。由於赫賽汀更多地和癌症細胞結合，而和正常細胞結合得很少，伯托齊認為它可以作為將唾液酸酶傳遞給腫瘤的裝置。

伯托齊的研究小組使用她們實驗室開發的在抗體上添加小分子的方法，將唾液酸酶與赫賽汀抗體結合在一起。伯托齊解釋說，當藥物結合在腫瘤細胞上的HER2蛋白上時，唾液酸酶修剪唾液酸就像化學割草機一樣發揮作用。 

這項研究結果發表在【美國科學院院刊】上，這個策略在實驗室中看起來很有前途，但在人身上測試之前，它還需要進一步地完善。其中一點涉及抗體的靶標HER2。儘管它在乳腺癌細胞中過多表達，但是在一些正常細胞中也會有低水平的蛋白質。因此，這個“割草機”可能會在正常細胞上去掉唾液酸，而唾液酸是這些細胞發揮正常功能所需要的，這樣以來會出現副作用。 

另一個問題：這種基因工程分子含有細菌唾液酸酶，就像進入我們身體的其它外來蛋白一樣，可能會引發劇烈的免疫反應。 瓦奇說，抗體 - 酶組合“在原理上是很好的”，可以編輯癌細胞上的分子。 “但是，我不認為多次注射是可行的。” 

伯托齊也考慮過同樣的問題。自從發展了1.0版的化學割草機以來，她的實驗室已經創建了2.0版，目前正在動物模型中進行測試。 伯托齊說，3.0版本會將抗體與人的唾液酸酶融合，這不太可能引發免疫反應。她的團隊還致力於將唾液酸酶連接到結合其它抗體上，目的是將酶引導到不同種類的腫瘤細胞上。 

巨噬細胞的兩面性

與此同時，還有其它潛伏在腫瘤細胞的糖衣中的秘密。其中一個出現在2016年11月發表的【自然免疫學】中的一項研究中。英國倫敦國王學院生物學家布爾切爾領導的小組正在研究一種稱為MUC1蛋白質，有很多糖結合在它上面，包括唾液酸。這種蛋白質出現在肺，胃，腸，眼睛和其它器官中正常上皮細胞的表面。修飾形式的MUC1出現在各種癌細胞上。已知巨噬細胞表面的Siglec-9可以與腫瘤特異性版本的MUC1結合。 

研究人員發現，當這些不正常的MUC1與巨噬細胞上的Siglec-9結合時，巨噬細胞被引入發呆狀態中。這樣的結合會使巨噬細胞安靜下來從而不能殺傷腫瘤細胞。以前研究人員已經知道，巨噬細胞在腫瘤周圍處於這種奇怪的狀態，但是這項研究表明，MUC1推動了它的功能轉化。 

MUC1-Siglec-9相互作用不僅關閉了巨噬細胞的活動，而且使本來就表達一些PD-L1的巨噬細胞表達更多的PD-L1。這個發現提出了一個新問題，因為PD-L1是一些免疫治療的目標。 

目前的免疫治療通過阻斷PD-1和PD-L1之間的結合而激活T細胞來攻擊腫瘤細胞。布爾切爾計劃與一家公司合作測試如果阻斷Siglec-9是否可以減緩小鼠的腫瘤生長。瓦奇在美國馬薩諸塞州牛頓市建立了一家公司，目標是設計針對癌細胞上其它異常糖的療法。目前，這些藥物都還沒有進入人體測試。 

過去幾十年來，唾液酸方面的研究工作可能只是處在類似茂密森林的邊緣。 伯托齊說，很可能其它的糖也形成斗篷來掩護腫瘤細胞免受免疫攻擊。 想把這些見解轉化為實際的治療方法，將需要更多的生物學家進入研究糖的領域，並比以往任何時候都更加深入地研究。 伯托齊對此充滿了希望：“我們可能正處在進入這一階段的突破點上。” 

https://www.sciencenews.org/article/cancer-cells-cast-sweet-spell-immune-system