再訪廣島

【德】麥考·帕默   著

郎倫友  譯

第七章  第二節

7.2 作用的形式和毒代謝動力學

  圖7.1顯示了硫芥子氣和路易斯毒氣的分子結構，顯然它們相當不同；特別是硫芥子氣的兩個氯乙基，這是路易斯毒氣中所缺少的能促成其與DNA反應的物質。（詳見下文）這說明儘管結果相似，但它們與細胞內的分子的反應卻是不同的。

7.2.1 同DNA的反應

  硫芥子氣與DNA的反應首先是形成一個環硫離子（見圖7.2）。這個三元環是高度不穩定的，可以同細胞內的任何親核體發生反應；但是由於某些原因，比如電離輻射（見2.1一節），最重要的目標分子是DNA。在DNA中發現的四種鹼基（腳註2）都可以發生反應，但最活躍的反應物是鳥嘌呤，特別是在該圖所示的咪唑環中特有的氮（N7）。重要的是，硫芥子氣是一個二價的分子，與中心的硫原子連接的兩個氯乙基（ -CH? - CH? -Cl）都可以以相同的方式反應。這就可能導致位於DNA分子相對鏈條上的兩個鹼基之間的交叉連接；隨着這種交叉連接而產生的是兩股鏈條都有可能斷裂，（腳註3）結果是用電離輻射也能觀察到同樣類型的損傷。在硫芥子氣的生物效應方面，這樣的交叉連接的一個重要作用是由早期的發現支持的，缺少兩個反應基的任何一個，類似的化合物的毒性要低很多。【107，第35頁】

圖7.2 被硫芥子氣交叉連接的DNA鳥嘌呤鹼

Cl：氯；S：硫；N：氮；O：氧；NH?：胺基；OH：羥基。

dR代表脫氧核糖。第一步是形成一個環硫離子；這個三元環是高度不穩定的，容易受到N7或其他親核物質如穀胱甘肽的攻擊。第二個鳥嘌呤俘獲的步驟與第一個鳥嘌呤俘獲的步驟相同。

  電離輻射與硫芥子氣引起的致突變DNA損傷的相似性說明，兩種有毒物質在短期內都會產生相似的生物效應，諸如骨髓損傷，而從長期看則可能有白血病和癌症。令人驚異的是，路易斯毒氣對DNA的反應性很少受到關注；然而與硫芥子氣不同，路易斯毒氣沒有確切的致突變或致癌潛力的記錄。【21，109】在廣島和長崎轟炸的倖存者中，白血病和某些實體瘤的發病率顯著增加，【110，111】這進一步支持了用在摧毀這兩座城市的是硫芥子氣，而不是路易斯毒氣。

7.2.2 穀胱甘肽的耗竭

  在低濃度的硫芥子氣中，與DNA的反應導致了大部分損傷，而與其他親核試劑的反應則在更高的水平上提供了另一種毒性機制。穀胱甘肽是一種特別重要的分子，它在清除細胞內部多種有毒化合物中擔當關鍵的角色。如果穀胱甘肽由於與硫芥子氣反應而消耗殆盡，將損害細胞的中和活性氧化物（ROS）的能力。活性氧化物是許多代謝過程的主要產物或副產物；得不到保護的活性氧化物可能會導致細胞毒性效應。【112】

  一個涉及活性氧物的生化途徑是皮膚色素（黑色素）的形成；實行這一途徑的黑色素細胞比角質形成細胞（非色素細胞【113】）更容易受到硫芥子氣毒性的影響。能殺死黑色素細胞但允許角質形成細胞再生的暴露程度可能導致皮膚脫色。另一方面，低水平的硫芥子氣允許角質形成細胞和黑色素細胞都再生則可能導致皮膚色素沉着。後一種情況通常被看作是對脫色的描述。

  穀胱甘肽通過它的巰基（-SH）與硫芥子氣反應，這個巰基是一種極好的親核劑，用於攻擊圖7.2 所示的環硫醚中間體。儘管化學反應不同，但巰基也與路易斯毒氣發生劇烈反應；這表明早期皮膚上和粘膜上的症狀的相似性的確是由這個機制促成的。然而關於路易斯毒氣在生物體內進行反應的實驗數據非常稀少。【21，109】

7.2.3 系統的吸收和分配

    硫芥子氣是通過皮膚接觸、吸入和攝入被吸收的。第一次世界大戰期間，暴露於硫芥子氣中的士兵，還有工廠中生產這種毒氣的工人，通常是用防毒面具進行保護的；相比之下，廣島和長崎那些沒有得到保護的不知情的受害者很有可能就是通過這三條渠道攝入大量毒氣的。

   在對實驗動物的皮膚進行實驗性應用時，80%的化合物通常會蒸發掉，其餘20%將被吸收。而被吸收的部分有大約80%，即總量的16%真正進入了血液循環，然後進入內臟器官；其餘的部分（總量的4%）在皮膚中發生反應，並存留下來。【114】進入系統的部分分散到不同的器官中。不同器官里發現的相對豐度在不同的研究中有所不同，這些研究採用的是不同的檢測方法——化學的【115】、放射性示蹤劑【116，117】、或DNA損傷【118】——顯然具有強大的血液流動的器官接收和保留的數量最高。這些器官有大腦、肺臟、脾臟和腎臟。

   如前所述，硫芥子氣水溶性很差；這樣的物質是疏水性的或親脂性的，它們容易積聚在脂質（脂肪樣的物質）中。大腦不僅有很強的灌注能力，而且富含髓鞘形式的脂類。髓鞘包裹着眾多的神經纖維，起着電絕緣體的作用。因此可以理解，DNA豐度最高的器官是大腦，【118】略高於肺臟。然而由於大腦細胞的增殖通常非常緩慢，這個器官對於硫芥子氣造成的DNA損傷結果不是十分敏感，與它對輻射的低敏感性相似。

   隨着時間的推移，硫芥子氣將從大腦和其他器官重新分配到脂肪含量最高的組織中。這是由德拉希等人【115】論證的，他們檢驗了一個在接觸硫芥子氣一個星期後死於硫芥子氣中毒的伊朗士兵的屍體。值得注意的是，在此之後觀察到的硫芥子氣仍然以它原有的未發生反應的形式存在。隨着時間的推移，脂肪組織通過血液緩慢地重新分布到其他器官，這可能會導致DNA和細胞損傷的持續。這也可能有助於已知的硫芥子氣受害者緩慢恢復，還有可能有助於廣島和長崎的患者“輻射病”的延遲發作。（見8.8一節）

   岳等人【118】在實驗室中將大老鼠暴露於硫芥子氣後，對其幾個主要器官中的DNA加合物的豐度進行了比較。當把每個組織中的DNA總量進行標準化後，發現骨髓中的含量最高，接下來依次是大腦、胰腺、肺臟和脾臟。骨髓對硫芥子氣的敏感性是長久以來認定的事實，【120】性腺也是如此。綜上所述，我們注意到報告的一些器官中的高水平是一致的——大腦、肺臟和腎臟——它們都屬於最不容易受電離輻射的器官。

7.2.4 新陳代謝

   硫芥子氣的反應性質使其容易受代謝轉化和失活等多種途徑的影響。我們已經討論過它同穀胱甘肽的反應；這個反應 是由穀胱甘肽-硫-轉移酶促進的，這種轉移酶在肝臟和小腸的上皮細胞中含量特別豐富。穀胱甘肽的結合作用是一種解除藥物和外源性藥物毒性的有效途徑；只要穀胱甘肽沒有被大量的底物——例如皮膚中的硫芥子氣耗盡 ，這種反應就是有好處的。

   硫芥子氣也是可以水解的，水解的過程分為兩步，結果是它的滅活：（腳註4）

Cl：氯；CH2：甲烯；S：硫；H?O：水；OH：羥基；HCl：氯化氫。

圖7.3 硫芥子氣的氧化代謝。

Sulfur mustard(SM)：硫芥子氣；SM sulfoxide：硫芥亞碸；SM sulfone：硫芥碸；divinyl sulfone：二乙烯基碸。 O：氧；NH：胺；NH2：氨基。

硫原子可以被氧化，最有可能的是被過氧化物酶或單加氧酶氧化。首先生成亞碸，然後生成碸；碸可以消除氯化氫生成二乙烯基碸。二乙烯基碸與天然硫芥子氣一樣具有兩個反應基團，具有誘變性。

   另一個重要的反應是在生物體內普遍發生的氧化。【121】作為原因的酶顯然還沒有被鑑定出來；在這樣的證據獲得之前，細胞色素P450和過氧化物酶都是可能的候選酶。第一次氧化的中間物是亞碸，它具有低毒的活性（見圖7.3）；然而第二次氧化將生成碸，它能夠消除氯化氫並由此轉化成二乙烯基碸，二乙烯基碸具有高反應性和誘變性。【122】關於這一點，值得注意的是，甲狀腺中存在高水平的過氧化物酶。已知甲狀腺中的過氧化物酶介導結構相似的硫醚化合物的硫氧化，【123】甲狀腺中硫芥子氣轉化為二乙烯基碸有可能使該器官的致癌活性增加。甲狀腺癌已經在伊朗硫芥子氣受害者身上觀察到了，【124】甲狀腺癌的發病率在廣島和長崎的倖存者中也顯著增加。【125】

【腳註】

2：這些鹼基有嘌呤衍生物腺嘌呤和鳥嘌呤以及嘧啶衍生物胞嘧啶和胸腺嘧啶。在DNA中，胸腺嘧啶由尿嘧啶取代。

3：這種情況已經用氮芥子氣【52】演示過，氮芥子氣以硫芥子氣同樣的方式與DNA發生反應。

4：在自然環境中也會發生水解；然而由於硫芥子氣水溶性差，這個過程將會很慢。