就馬大為kaitocephalin全合成細節與求實2商榷

深秋十月

求實兄發表《邀請深秋十月來我的實驗室驗證馬大為的造假》已經有幾天了。一直忙，不能坐下來好好寫。現在先把一些想法大致寫出來，請求實兄過目。一聲雷在《馬大為的JACS論文假象橫生》中提的問題和求實兄的重複，算是順便答覆了。

我的理解，求實兄的發言主旨是認為馬大為的kaitocephalin全合成工作屬於造假，依據有三，一是倒數第二步是單純的脫保護，1位羧基保持，二是最後一步中不可能發生消旋化，三是合成步驟中的Jones氧化會導致Boc保護基脫去。我認為求實兄的依據是不成立的，因此結論也有問題。以下詳述。

關於倒數第二步反應，我認為在脫保護的同時1位羧基發生酯化。求實兄認為羧酸在含有水的介質中不能發生酯化反應，但這並非事實。馬大為的反應體系中有羧酸、甲醇、水和鹽酸，正是酸催化酯化的條件。這是一個可逆反應，產率取決於起始條件和平衡常數。

以下文獻中報道了在含水和稀鹽酸的體系中測定甘氨酸與乙醇間酯化反應平衡常數的工作：
S. C. Artz and R. K. Burkhard, Biophysical Chemistry 1981, 13, 157-172.
按此文獻，甘氨酸與乙醇間酯化反應的平衡常數約為5。

另外，也有在含水體系中測定脂肪酸和醇間酯化反應平衡常數的報道：
D. G. Lee, Y. Yan and W. D. Chandler, Analytical Chemistry 1994, 66, 32-34.
乙酸與甲醇或乙醇間酯化反應的平衡常數分別約為6和9。

我們無從得知kaitocephalin與甲醇的酯化反應平衡常數，不過從以上這兩篇文獻推斷，設為4可能比較合適。馬的反應體系含有羧酸0.1毫摩爾，甲醇49.4毫摩爾，水27.8毫摩爾，氯化氫1.0毫摩爾，由此計算，在反應達到平衡時羧酸酯的產率為86%。

因此，即使體系中有水存在，酯化反應仍有可能給出相當高的產率。而且以上數字與馬的三步總產率92%相差不遠。

至於最後一步消旋化的問題，以上已經說明這一步的原料是羧酸酯，而羧酸酯的鹼催化消旋是很常見的。馬大為在2002年的更正中似乎認為這個消旋化的機理有新穎之處，我就不越庖代廚了。順便說一下，求實兄提到的D. A. Evans的3-羥基-2-氨基氨基酸的2位相當於kaitocephalin的4位，而馬大為的消旋是在kaitocephalin的2位，因此二者無法直接進行類比。

關於Jones氧化，事實上文獻中有不少用Jones試劑氧化2-Boc氨基醇的報道，求實兄的質疑並不成立。以下列出幾篇最近的報道：
1. B. D. Zlatopolskiy, H.-P. Kroll, E. Melotto and A. de Meijere, European Journal of Organic Chemistry 2004, 4492-4502.
2. A. Avenoza, C. Cativiela, F. Corzana, J. M. Peregrina and M. M. Zurbano, Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 8220-8225.
3. T. Yokomatsu, T. Minowa, T. Murano and S. Shibuya, Tetrahedron 1998, 54, 9341-9356.
4. P. L. Beaulieu, J. S. Duceppe and C. Johnson, Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 4196-4204.

因此，我認為求實兄的結論缺乏依據。呵呵，重申一下，我看重的是證據，反對的是沒有根據的打假。所以現在我還無法接受求實兄的邀請。不過，如果日後求實兄發現了造假的確鑿證據，我肯定會毫不猶豫地接受邀請，並大力支持求實兄的努力。

附：求實2《邀請深秋十月來我的實驗室驗證馬大為的造假》

　　關於上海有機所馬大為JACS文章(J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 9706-9707.)
造假和JACS文章更正(J. Am. Chem. Soc.2002, 124,6792)造假的討論，我認為
strong2等人的觀點是正確的。

　　由馬大為JACS文章看到，合成kaitocephalin設計是2位S-構型氨基酸。這一
構型由(R)-Garner醛引入，並保持。由錯誤的合成設計，不能得到天然的2位R-
構型。所以，馬大為聲稱合成的化合物與天然產物相同(identical)是不正確的。
而且，這已經為正確的全合成所證明。所以，可以認為馬大為JACS文章造假。

　　由馬大為JACS文章更正，最後一步反應發生了預想不到的消旋化，得到了
1/1的消旋產物。更是錯誤，也是造假。我認為strong2解釋得非常清楚。

　　Kaitocephalin的1位為羧酸，2位為R-構型氨基，3位為S-構型羥基。馬大為
用2毫升甲醇及0.5毫升2N HCl，1小時脫去BOC保護基團。而1小時內1位羧酸在含
有水的介質中不能發生甲酯化反應，有很多的合成例證。說明strong2解釋此時1
位羧酸保持是正確的。

　　馬大為在JACS文章報道用1N氫氧化鈉水解oxazolidinone環收率為92%。馬大
為JACS文章Supporting用1毫升甲醇和1毫升THF為溶液，加入0.5毫升的1N氫氧化
鈉40度下攪拌18小時，水解oxazolidinone環，以及水解4位及9位二甲酯。但是，
馬大為JACS文章更正講最後一步反應發生了預想不到的消旋化，得到了1/1的消
旋產物。這根本不能發生，是造假。

　　此反應條件下，2位的氨基非常穩定，不能產生1/1的消旋化產物。我們曾經
用遠強於馬大為的反應條件，用2N氫氧化鉀80度下反應3小時，5小時，甚至超過
12小時，去水解類似3-羥基-2-氨基氨基酸化合物的oxazolidinone環，根本不能
產生2位氨基消旋化的氨基酸產物。類似報道請見：D.A. Evans and A. E. Weber,
J. Am. Chem. Soc., 1986,108,6757-6761。如果需要，我可以進一步提供超過
10篇以上在類似領域內的研究論文證實馬大為的錯誤。

　　推敲馬大為JACS文章的合成反應，馬大為兩次以較好收率用Jones氧化反應
(CrO3/H2SO4)將羥基氧化為羧酸，Jones氧化反應在強酸和水的參與下才能將羥
基氧化為羧酸，沒有水的參與將停留在醛的階段。用如此強悍的氧化條件，恐怕
氨基BOC保護基團早已離去。

　　由馬大為JACS文章的光譜數據看，馬大為沒有完成即使是消旋化
Kaitocephalin的合成工作。如此粗製濫造的核磁共振光譜不能說明什麼。

　　我於1990年就進入世界著名的製藥公司做新藥研發，而3-羥基-2-氨基氨基
酸類化合物正是我們工作過多年的化合物之一。這是我們非常熟悉的一個領域。
我目前領導着自己的研究室。

　　我回答深秋十月《馬大為造假不等於失誤》。同時，我邀請深秋十月能來我
的實驗室驗證馬大為的造假。請深秋十月提供e-mail地址聯繫。

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