三位有趣的生物學家：2002年諾貝爾獎獲得者

饒毅

做出重要貢獻的科學家不一定有趣，有趣的科學家不一定做出重要貢獻。今年獲得諾貝爾生理或醫學獎的三位生物學家，75歲的布勒吶(Sydney Brenner) 、55歲的霍維茨(H. Robert Horvitz)和60歲的薩爾斯頓 (John Sulston)，不僅共同和分別在生命科學有多項貢獻，而且是具不同性格和風格的有趣科學家。

目前在美國伯克利分子科學研究所的布勒吶，生於南非約翰內斯堡郊外的傑米斯頓。父母是猶太移民，父親20世紀初逃出東歐將被蘇聯占領的小國到倫敦後，沒有足夠的錢買去美國的船票，只好到南非。他父親是皮革匠，家就安在皮革鋪的後面，父親一生不識字更不會寫字，卻通幾種語言。布勒吶4歲以前，鄰居裁縫的妻子用她家做桌布的報紙教布勒吶認字，是他的啟蒙教育。大概4歲半時，父親有個顧客麥卡特妮夫人（Mrs. MacCartney）見小布勒吶讀書，對老布勒吶說應該送這小孩讀書，父親說讀不起。她把小布勒吶收到自己管的幼兒園去。這是一個早期發現布勒吶的才能而且幫助他的人，布勒吶到七十多歲還記得她。雖然比同班小三歲，布勒吶在學校一直不錯，不過從不是第一，大約前六名，據他說，小學中學名次比他前的同學長大後智力平庸。布勒吶喜歡用圖書館，從小學起一生讀了很多書和文章，窮的時候偷過一本喜歡的書。對科學的興趣也來自課外書籍。14歲他到威特沃特斯仁德大學讀醫學院，因為經濟問題，雖然有獎學金，他還去課外打工（站在教堂給別人家庭悼念時湊名額），因為年齡太小，被要求多讀兩年。他先去拿了碩士學位，以後再得醫學學位。老師里有他喜歡的也有不喜歡的：給化學老師提意見被趕出過教室。而一位組織學和生理學老師和他一起讀書，使他覺得受智力刺激。1951年他獲獎學金到英國牛津大學念研究生，研究細菌的病毒：噬菌體。 1953年4月，在華生(J. Waston)和克里克(F. Crick)著名的DNA結構模型文章發表前不僅，布勒吶在劍橋大學見到他們。以後布勒吶去美國訪問過，也回南非工作過兩年（54-56），但長期在英國劍橋大學的卡文迪許實驗室（及衍生的分子生物學實驗室）。特別是和克里克有長期活躍的討論和合作。布勒吶對分子生物學有多項重要貢獻，是分子生物學開創者之一。他發現mRNA，是一項可獲諾貝爾獎的工作。他研究遺傳密碼也有幾個重要貢獻。1961年，他在《自然》雜誌有兩篇論文，一篇關於mRNA，一篇關於遺傳密碼。在這樣高峰的時刻，他和克里克開始考慮未來：1962年起，他們討論了幾年，認為分子生物學的框架已經有了，要開創新領域。布勒吶想做發育和神經系統。他的想法是用簡單的動物，依靠遺傳學，來理解發育和神經。1963年，布勒吶提出用一種叫C. briggsiae的線蟲研究發育和神經，他不斷讀文獻和採集樣本，到1965年找到叫C. elegans的線蟲。然後他和幾個學生對這種線蟲進行基本的解剖和遺傳分析。他們發現這種線蟲在研究上有許多優勢：結構簡單、透明、生活周期短、可以冷凍儲存等，他們還證明可以用遺傳學手段研究線蟲，1967年，他們獲得第一個線蟲遺傳突變體。到1974年，布勒吶在《遺傳學》雜誌上發表了第一篇有關線蟲的論文。部分因布勒吶喜歡不同學科的人，部分因學生物的有許多人笑話用線蟲做研究，布勒吶初期招的學生常出身於數學、工程和化學。他認為背景不多的人更少成見敢於冒險。七十年代加入線蟲研究的人冒很大的危險，因不容易判斷線蟲能有多大用處。八十年代中，線蟲研究在生物學界成為一個“熱門”，到現在，世界上有許多研究線蟲的實驗室和科學家，在發育生物學和神經生物學都有重要發現。布勒吶今年得獎原因就是他開創用線蟲做生物學研究材料，而不是某項具體研究工作。

薩爾斯頓原學有機化學。他喜歡自己動手做實驗，加入布勒吶小組後，他主要工作是分析線蟲的細胞譜系。和人的家譜一樣，機體的每一個細胞也有譜系關係，從單個受精卵，不斷分裂產生更多的細胞，最後形成身體全部許多不同的細胞。在複雜動物細胞譜系關係都是不明確的，迄今我們還不清楚拇指任何細胞和小指任何細胞的譜系關係。薩爾斯頓初期是單獨，以後和霍維茨和其他少數幾個人合作，用顯微鏡觀察線蟲細胞譜系。這裡，線蟲透明和細胞數有限的特點比較重要。1976年，薩爾斯頓在倫敦《皇家學會會刊》上發表論文，報道線蟲神經系統內部分細胞譜系的分析結果。這是第一次在任何動物有這樣好的細胞譜系分析，同時，他發現，有一些特定的細胞生出後必定死亡，稱為“程序性死亡”。這在當時是奇怪的現象，為什麼有些細胞在每個個體的發育過程中都會出生，但是在不同的個體中又在同樣的發育階段要死去？好像生出來就是為死一樣。“程序性死亡”以後證明和70年代中在高等動物發現不久的“細胞凋亡”是同樣的。

霍維茨出生於美國芝加哥，九年級在家裡浴室里做過果蠅遺傳的家庭作業。大學在麻省理工學院（MIT）學數學和經濟。研究生申請時從數學經濟到生物都申請了。他在哈佛大學做研究生是在華生、吉爾伯特(W. Gilbert)和維伯(K. Weber)聯合指導的實驗室，三人對他有不同教益：華生有極好的生物直覺、吉爾伯特會挑任何實驗解釋的毛病、維伯知道如何做出實驗來。霍維茨單獨發表4篇論文而畢業。霍維茨到英國加入布勒吶小組做博士後，開始和薩爾斯頓合作研究細胞譜系和用遺傳學分析細胞譜系的機理。1977年，薩爾斯頓和霍維茨在《發育生物學》雜誌報道線蟲胚胎後發育的細胞譜系。1980年，霍維茨和薩爾斯頓在《遺傳學》雜誌報道用遺傳突變的方法，發現一些控制細胞譜系的基因。1981年，薩爾斯頓和霍維茨在《發育生物學》雜誌進一步分析影響細胞譜系的突變種。1983年，薩爾斯頓和其他合作者在《發育生物學》雜誌報道線蟲在胚胎發育期間的細胞譜系。至此，細胞譜系分析主要工作，特別是發育和形態工作，已經結束，而分子生物學工作將很快跟上。期間，布勒吶的其他助手也進行了一些重要工作，包括懷特（J. G. White）、赫吉科克（E. M. Hedgecock）和喬非（M. Chalfie）等，所有這些論文，布勒吶都沒有做作者。

1978年，霍維茨回麻省理工做助理教授、81年升副教授、86年正教授。他主要用線蟲做了包括發育生物學和神經生物學的許多方面。一個重點是細胞凋亡的分子機理，他用遺傳突變的方法找到關鍵的調節細胞凋亡的基因。諾貝爾獎委員會引用的是他的女研究生愛麗思（Ellis）和他於1986年在《細胞》雜誌發表的論文。其後他實驗室還發現其它控制細胞凋亡的基因。這些基因被霍維茨實驗室的研究生克隆和進一步研究，主要是袁鈞英(1977年上海高考第一名進復旦)和Hengartner等。霍維茨實驗室的研究，推動人們理解細胞凋亡的分子機理，他們的結果和其他研究哺乳動物細胞凋亡的結果對比，發現細胞凋亡在不同動物用的是同樣的分子，其機理也是相同的。高等動物細胞凋亡研究領域裡，英國的Wiley 和Kerr、澳大利亞的Vaux和Cory、美國的Korsmeyer等也有重要發現。細胞凋亡的生物化學機理研究的最重要突破來自於目前在得州大學西南醫學中心的王曉東實驗室。

布勒吶、霍維茨和薩爾斯頓三者性格不同，他們的共同點是為科學做出了創造性的貢獻。遠在這次獲得諾貝爾獎以前，布勒吶就被許多人認為是目前還活着的最聰明的生物學家之一。他極喜歡交流和討論科學。他認為講話和“用交談來做實驗對科學很重要”，他和克里克有長期交流。他也很幽默，有一段時間常常寫些俏皮的評論和忠告。1986年後他參與提倡進行人類基因組研究。

霍維茨不僅自己動手時做研究傑出，他從1978年以來領導的實驗室，一直是生命科學界最高產的實驗室之一。他有多方面的重要工作、論文很多，他實驗室開創的對小RNA和對嗅覺機理的初期研究，都有在將來達到諾貝爾高度的可能。霍維茨培養了許多出色的科學家，他的直接和間接學生遍布美國主要大學和研究機構，也有在歐洲和台灣的，其中華裔的包括北大畢業的韓珉和金亦石、復旦畢業的袁鈞英、科大畢業的薛定、和台灣大學的吳怡春等（其中袁鈞英和薛定研究細胞凋亡）。

薩爾斯頓比較習慣於單獨或和少數合作者做實驗。他研究論文數量不多，最多一年4篇，有些年沒有。所發表的雜誌是本領域裡受尊重的雜誌，但不是多學科要看的雜誌。他在1983年線蟲譜系分析工作完成以後，有幾年找下一步研究，做了一些比較初步的工作，到後來加入基因組研究，92年起領導英國劍橋的基因組中心，先和華盛頓大學的沃特斯頓（Bob Waterston）共同領導線蟲基因組測序，以後他們和麻省理工的蘭德(Eric Lander)是人類基因組的學術領頭人，在基因組研究方面有重要貢獻，如果基因組發諾貝爾獎，以前認為這三位有較大的可能。所以出現一個有趣現象：薩爾斯頓這樣一個喜好自己單獨研究的人，卻領導起了一大群人。

布勒吶、霍維茨和薩爾斯頓雖然性格不同，他們都熱愛科學。而且互相尊重。和其它領域相比，線蟲領域的科學家們非常互相支持，互相幫助。開創者們的風格影響了整個領域，不僅使他們更可以從科學中得到歡樂；使他們能集中精力研究科學；也使這個領域能健康和較快地發展。三人得獎消息出來後，正在法國度假的霍維茨不多的幾句談話里，就提到很高興他的兩位朋友能得獎，且說他們都可因其它工作另外得諾貝爾獎。

霍維茨是三人中最喜好中國文化的，也是我所認識的美國非華裔科學家中最喜歡中國的，他還學了中文。他不僅在美國培養了中國留學生，兩年前，他和同是麻省理工學院教授的科學家夫人康思坦丁－琶頓(Martha Constantine-Paton)一起，應中國科學院神經科學研究所所長蒲慕明的邀請，擔任神經所國際顧問委員會成員，為神經所發展方向、招聘、評審等獻計出力。八十年代，霍維茨曾應邀去中國講學。1998年，我請他和夫人到北京參加第一次“分子和細胞神經生物學”戈登會議。這是一個完全為科學交流的小型精英會議。霍維茨對此會的支持是美國戈登會議總部繼續支持它的一個原因。2000年和今年，霍維茨和康思坦丁－琶頓兩位都到上海和香港學術交流。他們不僅和一些中國科學家有良好的交往，也和研究生們有很好的接觸和交往，學生們看到他們飛到中國後用許多時間積極認真地參加學術會議、學術討論和為神經所出謀劃策，他們的言傳身教，使青年們看到卓有成就的科學家們的風格和他們對科學持之以恆的熱愛。

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2002年10月8日