康斯坦丁

近日，一隻具有較強學習和記憶功能的NR2B轉基因“聰明大鼠”誕生了。科研人員利用腦區特異性的轉基因技術，將具有學習記憶作用的“NR2B基因”成功地在叫“哈卜傑”的大鼠前腦高量表達，並從分子、細胞突觸和整體行為不同的層次分析了NR2B轉基因大鼠的表型。

　　“哈卜傑”比非轉基因的“兄弟姐妹”學得快、記得牢，並在新異物體識別和T-型迷宮的測試中，也表現出學習記憶能力強的高智力。那麼，由此新聞我們是否可以認為，當基因治療和藥物的方法作用於人時，改善記憶有可能不是夢想呢?
　　
　　想必《射鵰英雄傳》中黃藥師妻子的記憶力讓很多武俠迷印象深刻，她看一遍《九陰真經》，就能一字不漏默寫下來，時隔多年，還能想起大部分的細節，完全是“過目不忘”的典範。

　　現實中，上世紀二三十年代莫斯科的一位記者也有這種本領，他能把一二十年前某次會議中某人的發言一字不漏地複述出來。

　　這些過人的“本領”，自然和天賦有關，也就是由基因決定的。科學家們多年的研究發現：大多時候，記憶的差別來自於基因的差別，也找到了很多和記憶相關的基因，其中就包括NR2B基因。

　　近日，華東師大腦功能基因組學教育部及上海市重點實驗室曹曉華教授、西雙版納靈長類模式動物中心以及美國喬治亞醫科大學大腦與行為研究所所長錢卓教授組成的聯合團隊，成功構建了轉基因聰明大鼠，進一步證實了NR2B基因在大鼠的學習記憶功能中的重要作用，從而揭示了NR2B亞基在學習記憶中作用的普遍性。
　　
　　突觸的可塑，奠定記憶的基礎
　　
　　科學家們發現，和人類記憶相關的基因，可能通過其指導合成的蛋白質作用於記憶神經元的突觸，來影響人類的記憶。

　　曹曉華教授介紹，通過神經遞質在突觸間的釋放，編碼信息的電信號便能從一個神經元傳到另一個。但是神經元的活動具有一定的後作用，電信號對神經元的刺激停止後，神經元活動仍能持續一段時間，這就是記憶的最簡單形式。

　　上世紀40年代，科學家們提出假說：記憶是由突觸間藕合強度在一個神經網絡中心的分布來決定的。這種耦合強度是可塑的，這就是突觸的可塑性，也就是學習記憶的基礎。當相同的刺激(同樣的事件)對神經元持續刺激時，神經元之間的突觸就會發生改變，簡單的刺激就會引起相同的反應。打個比方，讀同一首古詩(相同刺激)多次之後，相關的神經元突觸就會發生改變，以至於一看到標題(簡單刺激)就能想起整首古詩。
　　
　　基因決定誰記得更快
　　
　　20世紀70年代，Bliss和Lo-mo記錄到突觸可塑性的現象，給予一個神經元高頻刺激，對下一個神經元記錄表明，兩個神經元之間的突觸傳遞有了明顯的增強。對這種現象，他們定名為長時程增強(LTP)。20多年後，錢卓教授和一些研究人員大膽猜想：既然長時程增強形成的關鍵是打開與NMDA(N-甲基—D—天冬氨酸鹽)受體關聯的離子通道，讓鈣離子進入突觸後神經元，如果能延長離子通道開放的時間，讓更多的鈣離子進入，就能更易於形成LTP，從而增強學習的效果。為了達到這個目的，他領導的研究小組又利用區域特異性的轉基因技術，創建了“聰明小鼠”，證明了NMDA受體的NR2B是小鼠學習記憶的關鍵分子開關。
　　今天，科學家們利用轉基因技術，創造了名為“哈卜傑”的“聰明大鼠”。“聰明大鼠”和正常大鼠相比，NMDA通道開放時間要長，更易形成LTP，學習記憶能力更強。進一步證明了NR2B也是大鼠學習記憶的關鍵分子開關。也就是說，NR2B基因控制着神經元突觸上NMDA受體功能，影響突觸的可塑性，從而影響記憶。
　　
　　未來，記憶超人不是夢
　　
　　曾曉華教授說，人類的NR2B基因與大鼠、小鼠的NR2B基因非常相似，其影響記憶的機制也有相同之處。然而從鼠到人，還是一個漫長之路。轉基因技術還沒有達到精確定位的程度，盲目應用到人，也許真的會產生“怪人”。

　　而且，記憶的控制機制複雜多樣，控制記憶的基因也不止是NR2B，看來，人類想擁有過目不忘的本領還很遠。不過，科學家也在孜孜不倦地努力，探索記憶的分子之謎，努力地開發改善記憶的新方法。在以往動物的實驗中，科學家就已經發現一些藥物有增強記憶的作用，在腦室內注入Y—氨基丁酸可加速學習，在大腑的海馬回注入血管升壓素可增強記憶，一定量的納洛酮也有同樣的效果。而今天，科學家們已經能用基因的方法改善動物的記憶。看來，在未來，“過目不忘”不是夢想。
　　
　　記憶研究，故事多多
　　
　　1962年，美國密歇根大學教授James McConnell做了一個有意思的實驗：訓練一批扁蟲學會避光，然後把它們切成碎肉，餵食給一批沒有受過訓練的扁蟲，結果部分吃過肉的扁蟲自動具有了避光性。3年後，《科學》報道稱，將受訓後的大鼠腦中的RNA抽提出來後，注射未受訓的大鼠，新大鼠獲得了經過長期訓練才能得到的技能。

　　1972年後，美國貝勒大學的George Ungar報告，吃食從大鼠腦中提取的一個小蛋白分子能使不同種的小鼠獲得新的技能。他猜想：記憶是以蛋白分子的形式貯存的，如果想得到某種，記憶或新的技能，只需吞食一片相應的含有特定蛋白的藥片。這個研究給人無限遐想，這是否證明人類不用學習就可以獲得新的記憶了。遺憾的是，文章發表不久，人們就找出了這些實驗不嚴格之處。

　　20世紀80年代末，麻省理工學院的Jerry Yin發現，果蠅需要經過10次訓練才能建立的長期記憶，如果增強CREB基因的活性，只需訓練一次即可“過目不忘”：而在CREB活性被抑制的情況下，訓練50次也沒用。
　　
　　記憶藥丸，不是幻想
　　
　　在發現CREB基因的作用後，麻省NT學院的Jerry Yin開始篩選能刺激CREB活性的小分子化合物以改善人的記憶並治療相關疾病。

　　1997年由冷泉港、美國OSI製藥公司和瑞士Hoffman Roche藥廠三方聯合開始新藥物的研究。他們從野生植物中篩選了十多萬種不同小分子，初篩一些能刺激CREB活性的小分子，再餵食或注射給果蠅和小鼠，以檢驗其對記憶的影響。篩選了十多萬種分子後，發現13類小分子有可能增強記憶。
　　
　　記憶基因，直接閱讀
　　
　　美國菲尼克斯轉基因組學研究所的研究人員，利用一種新芯片技術發現了一個稱之為Kibra的人類記憶相關基因。

　　到目前為止，研究人員還不能針對記憶過程相關的遺傳成分進行高密度分析。但研究人員可以用生物芯片技術同時分析500000個DNA標記，並獲得了一張有關記憶研究參予因子的遺傳圖譜。

　　研究人員再比對記憶力好的和記憶力差的人群，尋找在前者中存在，但在後者中缺失的遺傳變異，最終發現了Kibra基因。

　　研究人員的發現，提供一條新的記憶基因發現之路，當生物芯片技術足夠發達的時候，直接閱讀人群的基因數據，就能輕鬆地找到記憶基因了。