以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的發現及其應用於治療瘧疾方面所做出的傑出貢獻。

 

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青蒿素：源自中草藥園的發現

米勒路易斯* (Louis H. Miller*) 和蘇新專 (Xin-zhuan Su)

美國國立衛生研究院過敏與傳染病研究所，瘧疾與媒介研究室

美國馬里蘭州 (20852)，羅克維爾市

*通訊聯絡人： 米勒 路易斯 (Louis H. Miller)

NIAID/NIH/Twinbrook III, 12735 Twinbrook Parkway, Room 3E-32D, Rockville, MD 20852 USA

電子郵件: lmiller@niaid.nih.gov

電話: (301) 496-2183

傳真: (301) 402-2201

摘要

今年的拉斯克－狄貝基臨床醫學研究獎 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) 授予了中國科學家屠

呦呦，以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的發現及其應用於治療瘧疾方面所做出的傑出貢獻。這一醫學發展史上的重大發

現，每年在全世界, 尤其在發展中國家, 挽救了數以百萬計瘧疾患者的生命。

在基礎生物醫學領域，許多重大發現的價值和效益並不在短期內顯而易見。但也有少數，它們的誕生對人類健康的

改善所起的作用和意義是立竿見影的。由屠呦呦和她的同事們一起研發的抗瘧藥物青蒿素就是這樣的一個例子。從上個世

紀90年代末以來，青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無數的生命，其中大部分是生活在全球最貧困地區的兒童。

“523項目”帶來的希望

或許不可思議的是，青蒿素的故事原來始於中國文化大革命和援越抗美戰爭時期。當年在越南戰爭的戰場上，由於

瘧疾的流行，作戰雙方的士兵紛紛感染瘧疾，嚴重地影響了部隊戰鬥力。抗氯喹的惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)

的出現更成為當時瘧疾防治的主要難題，這也促使了作戰雙方政府在新抗瘧藥物的研發上的大量投入。美方的努力促成了

甲氟喹 (mefloquine) 的發現。數據顯示，使用單劑量的甲氟喹就能治癒感染氯喹抗性瘧原蟲的患者 (Trenholme et al.,

1975)。然而，由於當時的北越政府缺乏相應的研究機構和科研條件，他們只能轉而求助於中國。

1967年5月23日，在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，來自全國各地的科研人員聚集北京就瘧疾防治藥物和抗藥

性研究工作召開了一個協作會議；一項具有國家機密性質、代號為“523項目”的計劃就此啟動了。該項目組織了來自

~60多個研究機構和單位的500多名研究人員參與 (張劍方等. 2006)。項目短期的目標是要儘快研製出能在戰場上有效控

制瘧疾的藥物 (到1969年已確立三種防治方案) ，而它的長遠目標是通過篩選合成化合物和中草藥藥方與民間療法來研發

出新的抗瘧藥物。

由於“523項目”具有軍事機密的性質，項目的研究結果是不允許向外公布的。在“文革”時期，發表科學論文也

是不可能的。這種種原因導致這項工作當時並不被523項目以外的人所知, 但課題的研究信息與進展還是以報告的形式在

研究人員的內部會議上進行了自由地交流。

沒有文獻,沒有出版記錄，到底誰才是發現青蒿素的主要貢獻者呢？當我們 (Miller與蘇) 於2007年着手探究青蒿素研

發的歷史時，我們對問題的答案還一無所知。經過深入的調查研究, 我們毫無疑問地得出結論：中國中醫科學院北京中藥

研究所的屠呦呦教授是發現青蒿素的首要貢獻者。1969年1月，屠呦呦被任命為北京中藥研究所523課題組的組長,領導對

傳統中醫藥文獻和配方的搜尋與整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表523項目首次向到訪的世界衛生組織研究人員匯報

了青蒿素治療瘧疾的成果 (Tu, 1981)。

從古代藥方到現代藥物

在調查和收集過程中，屠呦呦和她的課題組成員篩選了2000余個中草藥方並整理出了640種抗瘧藥方集。他們以鼠

瘧原蟲為模型檢測了200多種中草藥方和380多個中草藥提取物。在研究中他們發現青蒿提取物 (一種菊科艾屬植物，學

名為Artemisia annua L.) 對鼠瘧原蟲的抑制率可達68%。但是後續的實驗結果卻顯示，青蒿提取物對鼠瘧原蟲的抑制率只

有12-40%。對此屠教授認為，低抑制率可能是由於提取物中有效成份濃度過低的原因造成的。於是他們着手對提取方法

進行改進。通過翻閱古代文獻，特別是東晉名醫葛洪 (公元283-343年) 的著作《肘後備急方》中的“青蒿一握，以水二升

漬，絞取汁，盡服之”,她意識到常用煎熬和高溫提取的方法可能破壞了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低溫提

取後, 研究人員如願獲得了抗瘧效果更好的青蒿提取物。

可是，這樣得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。針對這個情況,屠教授進一步去除了青蒿提取物中不具抗瘧效果的

酸性部分但保留了毒性低抗瘧力改善的中性部分。在1971年10月進行的鼠瘧測試實驗中他們發現，這種中性的青蒿提取

物 (編號191#) 對鼠瘧原蟲的抑制率達100%。1972年3月8日在南京召開的523會議上，屠呦呦報告了這一結果。屠教授

在會議上提供的一些關鍵的提煉參數也加速了提純青蒿晶體的進程。在接下來的幾個月裡，儘管屠呦呦的研究團隊在獲得

高質量的青蒿晶體上遇到了一些挫折,另外兩個團隊 (雲南藥物研究所的羅澤淵和山東省中醫藥研究所的魏振興等) 通過使

用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就從當地的黃花蒿A. annua L. (譯者註：A. annua L是叫黃花蒿或青蒿還有爭論) 中

提煉出了具有良好的抗鼠瘧原蟲效果的純青蒿晶體。在廣州中醫藥大學的李國橋小組主持的臨床實驗中, 雲南藥物研究所

提取的青蒿素展示了極好的抗瘧療效。

有趣的是，與此相關青蒿素的X-衍射晶體結構、藥理學、以及青蒿素抗非重症瘧和抗重症腦型瘧的學術論文裡卻只

有青蒿研究協作組的署名而沒有個人的名字 (1979)。該論文闡明了青蒿素是一種帶有過氧基團的倍半萜內酯，結構中的

過氧基團與青蒿素的抗瘧活性有關 (圖1)。1985年，美國沃爾特-里德陸軍研究所 (Walter Reed Army Institute of

Research, WRAIR) 的Klayman從生長于波托馬克河 (Potomac River) 河岸的青蒿A. annua中分離出一種與青蒿素相同的

化合物。Klayman在研究中發現，植物體中只有極少的天然成份含過氧基團。儘管WRAIR的研究人員對大量的羥基過氧

化物進行了測驗，但並未發現具有抗瘧活性的物質 (Klayman, 1985)。

由廣州中醫藥大學李國橋教授領導的兩項臨床研究對青蒿素和甲氟喹進行了比較。在此研究中，他們首次建議為了

防止瘧疾的復發和抗藥性瘧原蟲的產生，應考慮複方藥物療法 (Jiang et al., 1982; Li et al., 1984)。與甲氟喹相比較，青

蒿素具有高效、速效的特點，能在數小時內清除寄生蟲。但是青蒿素的藥效半衰期短，為獲得更好的治療效果，應與另外

一種藥物組成複方進行用藥。接受青蒿素單方治療的病人一般能很快恢復，但是如果病人過早停藥，往往會導致瘧疾症狀

的復發。這種非完全治癒的情形可能引起抗藥性瘧原蟲的產生。李國橋的研究團隊也開發出一種用於治療腦型瘧的含青蒿

素的栓劑，目前這種栓劑已在非洲地區的臨床上使用。栓劑的使用縮短了治療周期並提高了存活率。

獲知中國人發現了青蒿素之後，Nick White (一位在泰國工作的英國牛津大學教授) 也開始對青蒿素及衍生物進行研

究。他證實了青蒿素及其衍生物具有抗瘧速效的特點，並不遺餘力地倡導青蒿素及其衍生物與另外一種伴侶藥物組合給藥

以徹底清除瘧原蟲。 目前這種青蒿素複方已成為世界上治療瘧疾的標準療法。由於他在這些方面的重要貢獻， Nick

White於2010年獲得了加拿大蓋爾德納獎 (Canada Gairdner Award)。 除了青蒿素的發現，“523項目” 還研製出了多

種可以與青蒿素組合的藥物，其中包括苯芴醇 (lumefantrine), 哌喹 (piperaquine), 和雙喹哌 (pyronaridine) 等。“523項

目”的成功反映了其特有的，集眾多的研究單位和科研工作者之長的大協作精神。

與抗藥性的不懈鬥爭

一個重要卻還無法回答的問題是青蒿素或青蒿素衍生物的藥效在未來還能保持多久？也許我們能從其它抗瘧藥物的

歷史得到一些啟示。在前一種天然藥物奎寧 (quinine) 的引入之前，瘧疾在全球是一種死亡率極高的疾病。奎寧的使用迅

速降低了人類患瘧疾的死亡率。在意大利，奎寧價格的下降導致奎寧使用量的增加，進而使得患者死亡率急劇下降。而當

惡性瘧原蟲對合成的抗瘧藥氯喹 (chloroquine) 產生抗性後，小孩患瘧死亡率迅速升高的情形也就不足為奇了。在氯喹抗

性被鑑定出是由於位於瘧原蟲的PfCRT轉運蛋白的編碼基因的突變引起之後 (Fidock et al., 2000) ，這些突變也被闡明其

實並非源於非洲、而是從東南亞引入非洲的 (Wooton et al., 2002)。

非洲國家與地區的公共衛生組織目前遇到的一個主要棘手的問題是對何時改變瘧疾治療策略作決定。因為可選擇的

療法有限，在決定改變療法之前需要對其功效進行一番周密的評估。然而，在改變療法的過程中患者的死亡 (尤其是兒

童) ，常常會在新療法引入之前發生。磺胺-乙胺嘧啶 (sulfadoxine-pyrimethamine，商品名為：凡西達Fansidar) 是在氯

喹之後引入非洲地區的一種抗瘧組合藥。在其使用後不久，便有大量的報道指出惡性瘧原蟲對凡西達產生了抗性。研究顯

示，凡西達抗性的發生是因為瘧原蟲二氫葉酸還原酶編碼基因和二氫喋酸合成酶編碼基因的突變引起的。同樣，甲氟喹作

為單一的抗瘧藥引入亞洲後也產生了抗藥性。不幸的是，甲氟喹抗性瘧原蟲的產生也削弱了Fansimef (一種由凡西達和甲

氟喹組合的複方藥) 的藥效。另外，由於甲氟喹的造價昂貴，這種藥並不適合在非洲地區使用。

堅持使用青蒿素類複方藥至少在一段時間內能阻止青蒿素抗藥性的發生 (圖1)。為了保護青蒿素的功效,我們需要謹

慎地評估伴侶藥物的療效。我們希望這些青蒿素複方能長期有效，以減少因療法的更替而帶來的死亡。

另一個要面臨的問題是一旦產生青蒿素抗性，接下來我們將採用什麼藥物？有證據稱，與以往的報道或泰國其它地

區的情況相比較，柬泰邊境地區的臨床治療過程中瘧原蟲被清除的周期正在延長, 可能顯示對青蒿素及衍生藥物的抗性正

在柬泰邊界悄然發生 (Dondorf et al., 2009)。然而，體外和體內試驗顯示，使用和以往相同劑量的青蒿素均能殺滅所謂的

‘抗性’瘧原蟲。 儘管人們在青蒿素抗性的問題上還存在着爭議，謹慎的做法是假定它是抗藥性發生的早期並設法去限制

這些‘抗性’瘧原蟲的傳播。在某種程度上,這也映射出與其它藥物如氯喹抗性和磺胺-乙胺嘧啶的早期抗性相似的流行病

發展模式。 這二者的抗性都起源於東南亞、而後傳播至非洲地區。因為瘧原蟲抗藥性的產生和傳播極其迅速，我們一定

要提高警惕。從這個角度奎寧其實是個特例。在使用奎寧的百餘年裡，治癒所需奎寧劑量的增加的幅度 (耐藥性上升幅

度) 還是相對緩慢的。我們希望這種情況也能發生在其他中草藥如青蒿素上。

抗瘧治療的未來

基於青蒿素的結構和作用機制，研究人員也正努力研製其它的抗瘧化合物。我們已經知道青蒿素的抗瘧活性與血紅

蛋白的消化和血紅素鐵的釋放有關；它們最終誘導蟲體內的氧化應激反應 (Klonis et al., 2011)。正如Klayman1985年所

指出的，只有極少的天然產物含過氧基團，這種過氧化物也為我們在研發新抗瘧藥上提供了一個契機 (Charman et

al., 2011)。

但是誰將去開發這些新的藥物？雖然青蒿素的發現源於戰爭；我們希望未來會有更加和平的動力去驅動抗瘧新藥的

研發。然而，長期以來，瘧疾都不被製藥商所關注。製藥商們更願意將資源和精力投放到富庶國度里有利可圖的疾病

上。為填補這一欠缺 ，像Medicines for Malaria Venture (MMV) 等公私合資的組織或許能給我們提供一個藥物研發的成

功典範。高通量大規模篩選化合物等現代化手段也可能帶給我們新的抗瘧藥。

另外一個與疾病治療和防治密切相關的問題是對於降低死亡率的效果有多大？在全球許多地區,青蒿素複方療法和經

菊酯類殺蟲劑處理的蚊帳幾乎是同時應用於來控制瘧疾。這些措施已經降低了非洲許多地區的瘧疾發病率,但仔細的數據

分析的結果仍然令我們無法推斷究竟是哪一種措施導致了瘧疾患病率以及相應的死亡率的降低 (O’eara et al., 2010)。

令人不安的是在非洲，近年蚊媒對菊酯類殺蟲劑的抗性有明顯上升的趨勢 (Ranson et al., 2011)。在塞內加爾的Dielmo村

莊，一條源於地下泉水的小溪流經這村莊導致了瘧疾感染一直保持在一個較高的水平。對這個地區的一項研究指出, 當地

的瘧疾患病率雖然在採取防治措施後有了顯著降低，最近卻有回升的跡象 (Trape et al., 2011) .這個現象有可能與耐藥性

蚊媒的出現有關。 一旦耐藥性蚊媒廣泛擴散和蔓延，加上因為瘧疾疫情的減少導致人群保護性免疫力的下降，人們就只

能完全依賴於青蒿素複方療法來進行防治。只要傳播瘧原蟲的蚊媒仍在非洲地區滋生，瘧疾就有可能復燃。

儘管戰勝瘧疾的任務仍然很艱巨，屠呦呦和她中國的同事們發現的青蒿素給我們帶來了希望。青蒿素的發現不愧是

現代醫學史上的一項偉大的成就。

致謝

在文稿和文中插圖的起草期間Susan Pierce博士 (LIG, NIAID) 和Thomas E. Wellems博士 (LMVR, NIAID) 提出了

一些寶貴的意見；廈門大學的李劍博士及Cancer Cell的楊曉虹博士在英譯中過程中提供了大力協助；插圖由Alan

Hoofring繪製；在此一併向他們表示感謝！本項工作得到了美國國立衛生研究院 (NIH) 過敏與傳染病研究所 (NIAID) 所內

研究計劃項目的資助。

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