康斯坦丁

近日，一只具有较强学习和记忆功能的NR2B转基因“聪明大鼠”诞生了。科研人员利用脑区特异性的转基因技术，将具有学习记忆作用的“NR2B基因”成功地在叫“哈卜杰”的大鼠前脑高量表达，并从分子、细胞突触和整体行为不同的层次分析了NR2B转基因大鼠的表型。

　　“哈卜杰”比非转基因的“兄弟姐妹”学得快、记得牢，并在新异物体识别和T-型迷宫的测试中，也表现出学习记忆能力强的高智力。那么，由此新闻我们是否可以认为，当基因治疗和药物的方法作用于人时，改善记忆有可能不是梦想呢?
　　
　　想必《射雕英雄传》中黄药师妻子的记忆力让很多武侠迷印象深刻，她看一遍《九阴真经》，就能一字不漏默写下来，时隔多年，还能想起大部分的细节，完全是“过目不忘”的典范。

　　现实中，上世纪二三十年代莫斯科的一位记者也有这种本领，他能把一二十年前某次会议中某人的发言一字不漏地复述出来。

　　这些过人的“本领”，自然和天赋有关，也就是由基因决定的。科学家们多年的研究发现：大多时候，记忆的差别来自于基因的差别，也找到了很多和记忆相关的基因，其中就包括NR2B基因。

　　近日，华东师大脑功能基因组学教育部及上海市重点实验室曹晓华教授、西双版纳灵长类模式动物中心以及美国乔治亚医科大学大脑与行为研究所所长钱卓教授组成的联合团队，成功构建了转基因聪明大鼠，进一步证实了NR2B基因在大鼠的学习记忆功能中的重要作用，从而揭示了NR2B亚基在学习记忆中作用的普遍性。
　　
　　突触的可塑，奠定记忆的基础
　　
　　科学家们发现，和人类记忆相关的基因，可能通过其指导合成的蛋白质作用于记忆神经元的突触，来影响人类的记忆。

　　曹晓华教授介绍，通过神经递质在突触间的释放，编码信息的电信号便能从一个神经元传到另一个。但是神经元的活动具有一定的后作用，电信号对神经元的刺激停止后，神经元活动仍能持续一段时间，这就是记忆的最简单形式。

　　上世纪40年代，科学家们提出假说：记忆是由突触间藕合强度在一个神经网络中心的分布来决定的。这种耦合强度是可塑的，这就是突触的可塑性，也就是学习记忆的基础。当相同的刺激(同样的事件)对神经元持续刺激时，神经元之间的突触就会发生改变，简单的刺激就会引起相同的反应。打个比方，读同一首古诗(相同刺激)多次之后，相关的神经元突触就会发生改变，以至于一看到标题(简单刺激)就能想起整首古诗。
　　
　　基因决定谁记得更快
　　
　　20世纪70年代，Bliss和Lo-mo记录到突触可塑性的现象，给予一个神经元高频刺激，对下一个神经元记录表明，两个神经元之间的突触传递有了明显的增强。对这种现象，他们定名为长时程增强(LTP)。20多年后，钱卓教授和一些研究人员大胆猜想：既然长时程增强形成的关键是打开与NMDA(N-甲基—D—天冬氨酸盐)受体关联的离子通道，让钙离子进入突触后神经元，如果能延长离子通道开放的时间，让更多的钙离子进入，就能更易于形成LTP，从而增强学习的效果。为了达到这个目的，他领导的研究小组又利用区域特异性的转基因技术，创建了“聪明小鼠”，证明了NMDA受体的NR2B是小鼠学习记忆的关键分子开关。
　　今天，科学家们利用转基因技术，创造了名为“哈卜杰”的“聪明大鼠”。“聪明大鼠”和正常大鼠相比，NMDA通道开放时间要长，更易形成LTP，学习记忆能力更强。进一步证明了NR2B也是大鼠学习记忆的关键分子开关。也就是说，NR2B基因控制着神经元突触上NMDA受体功能，影响突触的可塑性，从而影响记忆。
　　
　　未来，记忆超人不是梦
　　
　　曾晓华教授说，人类的NR2B基因与大鼠、小鼠的NR2B基因非常相似，其影响记忆的机制也有相同之处。然而从鼠到人，还是一个漫长之路。转基因技术还没有达到精确定位的程度，盲目应用到人，也许真的会产生“怪人”。

　　而且，记忆的控制机制复杂多样，控制记忆的基因也不止是NR2B，看来，人类想拥有过目不忘的本领还很远。不过，科学家也在孜孜不倦地努力，探索记忆的分子之谜，努力地开发改善记忆的新方法。在以往动物的实验中，科学家就已经发现一些药物有增强记忆的作用，在脑室内注入Y—氨基丁酸可加速学习，在大腑的海马回注入血管升压素可增强记忆，一定量的纳洛酮也有同样的效果。而今天，科学家们已经能用基因的方法改善动物的记忆。看来，在未来，“过目不忘”不是梦想。
　　
　　记忆研究，故事多多
　　
　　1962年，美国密歇根大学教授James McConnell做了一个有意思的实验：训练一批扁虫学会避光，然后把它们切成碎肉，喂食给一批没有受过训练的扁虫，结果部分吃过肉的扁虫自动具有了避光性。3年后，《科学》报道称，将受训后的大鼠脑中的RNA抽提出来后，注射未受训的大鼠，新大鼠获得了经过长期训练才能得到的技能。

　　1972年后，美国贝勒大学的George Ungar报告，吃食从大鼠脑中提取的一个小蛋白分子能使不同种的小鼠获得新的技能。他猜想：记忆是以蛋白分子的形式贮存的，如果想得到某种，记忆或新的技能，只需吞食一片相应的含有特定蛋白的药片。这个研究给人无限遐想，这是否证明人类不用学习就可以获得新的记忆了。遗憾的是，文章发表不久，人们就找出了这些实验不严格之处。

　　20世纪80年代末，麻省理工学院的Jerry Yin发现，果蝇需要经过10次训练才能建立的长期记忆，如果增强CREB基因的活性，只需训练一次即可“过目不忘”：而在CREB活性被抑制的情况下，训练50次也没用。
　　
　　记忆药丸，不是幻想
　　
　　在发现CREB基因的作用后，麻省NT学院的Jerry Yin开始筛选能刺激CREB活性的小分子化合物以改善人的记忆并治疗相关疾病。

　　1997年由冷泉港、美国OSI制药公司和瑞士Hoffman Roche药厂三方联合开始新药物的研究。他们从野生植物中筛选了十多万种不同小分子，初筛一些能刺激CREB活性的小分子，再喂食或注射给果蝇和小鼠，以检验其对记忆的影响。筛选了十多万种分子后，发现13类小分子有可能增强记忆。
　　
　　记忆基因，直接阅读
　　
　　美国菲尼克斯转基因组学研究所的研究人员，利用一种新芯片技术发现了一个称之为Kibra的人类记忆相关基因。

　　到目前为止，研究人员还不能针对记忆过程相关的遗传成分进行高密度分析。但研究人员可以用生物芯片技术同时分析500000个DNA标记，并获得了一张有关记忆研究参予因子的遗传图谱。

　　研究人员再比对记忆力好的和记忆力差的人群，寻找在前者中存在，但在后者中缺失的遗传变异，最终发现了Kibra基因。

　　研究人员的发现，提供一条新的记忆基因发现之路，当生物芯片技术足够发达的时候，直接阅读人群的基因数据，就能轻松地找到记忆基因了。