就马大为kaitocephalin全合成细节与求实2商榷

深秋十月

求实兄发表《邀请深秋十月来我的实验室验证马大为的造假》已经有几天了。一直忙，不能坐下来好好写。现在先把一些想法大致写出来，请求实兄过目。一声雷在《马大为的JACS论文假象横生》中提的问题和求实兄的重复，算是顺便答复了。

我的理解，求实兄的发言主旨是认为马大为的kaitocephalin全合成工作属于造假，依据有三，一是倒数第二步是单纯的脱保护，1位羧基保持，二是最后一步中不可能发生消旋化，三是合成步骤中的Jones氧化会导致Boc保护基脱去。我认为求实兄的依据是不成立的，因此结论也有问题。以下详述。

关于倒数第二步反应，我认为在脱保护的同时1位羧基发生酯化。求实兄认为羧酸在含有水的介质中不能发生酯化反应，但这并非事实。马大为的反应体系中有羧酸、甲醇、水和盐酸，正是酸催化酯化的条件。这是一个可逆反应，产率取决于起始条件和平衡常数。

以下文献中报道了在含水和稀盐酸的体系中测定甘氨酸与乙醇间酯化反应平衡常数的工作：
S. C. Artz and R. K. Burkhard, Biophysical Chemistry 1981, 13, 157-172.
按此文献，甘氨酸与乙醇间酯化反应的平衡常数约为5。

另外，也有在含水体系中测定脂肪酸和醇间酯化反应平衡常数的报道：
D. G. Lee, Y. Yan and W. D. Chandler, Analytical Chemistry 1994, 66, 32-34.
乙酸与甲醇或乙醇间酯化反应的平衡常数分别约为6和9。

我们无从得知kaitocephalin与甲醇的酯化反应平衡常数，不过从以上这两篇文献推断，设为4可能比较合适。马的反应体系含有羧酸0.1毫摩尔，甲醇49.4毫摩尔，水27.8毫摩尔，氯化氢1.0毫摩尔，由此计算，在反应达到平衡时羧酸酯的产率为86%。

因此，即使体系中有水存在，酯化反应仍有可能给出相当高的产率。而且以上数字与马的三步总产率92%相差不远。

至于最后一步消旋化的问题，以上已经说明这一步的原料是羧酸酯，而羧酸酯的碱催化消旋是很常见的。马大为在2002年的更正中似乎认为这个消旋化的机理有新颖之处，我就不越庖代厨了。顺便说一下，求实兄提到的D. A. Evans的3-羟基-2-氨基氨基酸的2位相当于kaitocephalin的4位，而马大为的消旋是在kaitocephalin的2位，因此二者无法直接进行类比。

关于Jones氧化，事实上文献中有不少用Jones试剂氧化2-Boc氨基醇的报道，求实兄的质疑并不成立。以下列出几篇最近的报道：
1. B. D. Zlatopolskiy, H.-P. Kroll, E. Melotto and A. de Meijere, European Journal of Organic Chemistry 2004, 4492-4502.
2. A. Avenoza, C. Cativiela, F. Corzana, J. M. Peregrina and M. M. Zurbano, Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 8220-8225.
3. T. Yokomatsu, T. Minowa, T. Murano and S. Shibuya, Tetrahedron 1998, 54, 9341-9356.
4. P. L. Beaulieu, J. S. Duceppe and C. Johnson, Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 4196-4204.

因此，我认为求实兄的结论缺乏依据。呵呵，重申一下，我看重的是证据，反对的是没有根据的打假。所以现在我还无法接受求实兄的邀请。不过，如果日后求实兄发现了造假的确凿证据，我肯定会毫不犹豫地接受邀请，并大力支持求实兄的努力。

附：求实2《邀请深秋十月来我的实验室验证马大为的造假》

　　关于上海有机所马大为JACS文章(J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 9706-9707.)
造假和JACS文章更正(J. Am. Chem. Soc.2002, 124,6792)造假的讨论，我认为
strong2等人的观点是正确的。

　　由马大为JACS文章看到，合成kaitocephalin设计是2位S-构型氨基酸。这一
构型由(R)-Garner醛引入，并保持。由错误的合成设计，不能得到天然的2位R-
构型。所以，马大为声称合成的化合物与天然产物相同(identical)是不正确的。
而且，这已经为正确的全合成所证明。所以，可以认为马大为JACS文章造假。

　　由马大为JACS文章更正，最后一步反应发生了预想不到的消旋化，得到了
1/1的消旋产物。更是错误，也是造假。我认为strong2解释得非常清楚。

　　Kaitocephalin的1位为羧酸，2位为R-构型氨基，3位为S-构型羟基。马大为
用2毫升甲醇及0.5毫升2N HCl，1小时脱去BOC保护基团。而1小时内1位羧酸在含
有水的介质中不能发生甲酯化反应，有很多的合成例证。说明strong2解释此时1
位羧酸保持是正确的。

　　马大为在JACS文章报道用1N氢氧化钠水解oxazolidinone环收率为92%。马大
为JACS文章Supporting用1毫升甲醇和1毫升THF为溶液，加入0.5毫升的1N氢氧化
钠40度下搅拌18小时，水解oxazolidinone环，以及水解4位及9位二甲酯。但是，
马大为JACS文章更正讲最后一步反应发生了预想不到的消旋化，得到了1/1的消
旋产物。这根本不能发生，是造假。

　　此反应条件下，2位的氨基非常稳定，不能产生1/1的消旋化产物。我们曾经
用远强于马大为的反应条件，用2N氢氧化钾80度下反应3小时，5小时，甚至超过
12小时，去水解类似3-羟基-2-氨基氨基酸化合物的oxazolidinone环，根本不能
产生2位氨基消旋化的氨基酸产物。类似报道请见：D.A. Evans and A. E. Weber,
J. Am. Chem. Soc., 1986,108,6757-6761。如果需要，我可以进一步提供超过
10篇以上在类似领域内的研究论文证实马大为的错误。

　　推敲马大为JACS文章的合成反应，马大为两次以较好收率用Jones氧化反应
(CrO3/H2SO4)将羟基氧化为羧酸，Jones氧化反应在强酸和水的参与下才能将羟
基氧化为羧酸，没有水的参与将停留在醛的阶段。用如此强悍的氧化条件，恐怕
氨基BOC保护基团早已离去。

　　由马大为JACS文章的光谱数据看，马大为没有完成即使是消旋化
Kaitocephalin的合成工作。如此粗制滥造的核磁共振光谱不能说明什么。

　　我于1990年就进入世界著名的制药公司做新药研发，而3-羟基-2-氨基氨基
酸类化合物正是我们工作过多年的化合物之一。这是我们非常熟悉的一个领域。
我目前领导着自己的研究室。

　　我回答深秋十月《马大为造假不等于失误》。同时，我邀请深秋十月能来我
的实验室验证马大为的造假。请深秋十月提供e-mail地址联系。

(XYS20060531)