從神話故事到輝煌的現實——器官移植醫學發展小史

　　　　　　　　　　　　　　　　·力　刀·

　　器官移植是現代臨床醫學科學發展最快的一門學科，其產生、應用和發展帶動和促進了免疫學，藥理學，遺傳和分子生物學等一系列基礎學科的發展研究。而這些基礎學科的研究進展反過來又促進了器官移植的更深入、全面、有效地應用於臨床治療患各種器官終末性疾病病人。可以說，現今除了頭顱和脊髓不能移植外，全身各器官均可移植置換，甚至多個器官可同時聯合移植，使許多以往認為的“不治之症”得以根治。本文就器官移植醫學發展史做一簡介，使讀者對這一神奇的學科歷史和現狀有一些基本了解。

　　很久以前，人們已經有了對於有疾患和損傷的組織器官莫過於用正常組織器官替代置換來治療的樸素思想。這可以從許多民族的神話故事傳說中發現其痕跡：公元１２世紀以前印度神話故事裡講到Ｓｈｉｖａ神誤砍了其子Ｋｕｍａｒ的頭，只好將一頭犯禁的大象頭砍下移植於Ｋｕｍａｒ的軀體使之復活成為半神半人的Ｇａｎｅｓｈａ。在印度文化中大象具有強壯、長壽、聰慧、真誠、善記憶等美好特性的哲學意義。大約在詩人荷馬和孔夫子時代產生的《舊約》裡，Ｅｚｅｋｉｅｌ講到：“我要給予你一顆新的心並賦予你新的靈魂，我要取出你肉體裡的那顆石頭心，換成血肉之心。”大約公元前４３０年，我國有古代傳說中的神醫扁鵲曾為倆人互換心臟以治病的故事。而西方在公元３４８年拜占庭時代，有用取自屍體下肢移植治療下肢壞疽的文獻記錄。我國明清小說里也有器官移植的故事，如明代小說《肉圃團》裡的將狗陽移植於人以增強其性功能和清代蒲松齡的《聊齋志異》裡的盜麗人之頭移植於黃臉婆的故事等。

　　上述的只是神話故事傳說而已，在外科史上最早的正式器官移植記載見於公元２世紀希臘醫學教科書對公元１世紀印度外科醫生Ｓｕｓｈｒｕｔａ用自體皮膚移植做鼻再成型手術的描述。但真正得到認真研究並實用化則是本世紀初：在Ｃａｒｒｅｌｌ、Ｊａｂｏｕｌａｙ、Ｇｕｔｈｒｉｅ等對血管吻合技術的研究發展和完善的基礎上，１９０２年維也納的Ｕｌｌｍａｎ進行了狗腎的自體、同種異體和異種移植實驗。Ｊａｂｏｕｌａｙ甚至試驗了將豬和山羊腎移植於人。由於Ｃａｒｒｅｌｌ在血管外科方面的研究成果對外科手術學進展供獻極大，１９１２年他被授於諾貝爾醫學和生理學獎。１９３３年烏克蘭外科醫生Ｖｏｒｏｎｏｙ施行了第一例人同種異體屍腎移植，但失敗了。１９４７年，Ｈｕｍｅ將腎移植於病人手臂血管上獲得了短期有功能存活，使得這位急性腎衰病人得以生存。此後，世界各地進行了約百十例腎移植，均因當時對術後的免疫排斥反應尚無所認識和處理而告失敗。直到１９５４年１２月，美國外科醫生Ｍｕｒｒａｙ成功地施行了孿生子間腎移植並獲得了長期存活。其後的４年裡又有６例獲得成功。至１９６３年秋，全球共有３０例同系（孿生子間）腎移植。從此，腎移植成為定型的外科手術用於臨床治療慢性腎功能衰竭。Ｍｕｒｒａｙ因腎移植的成就和Thompson(骨髓移植先驅)共享1990諾貝爾醫學和生理學獎

　　在五十年代後期，隨着腎移植的臨床應用，外科醫生對其他臟器移植手術也相繼展開探索研究。在一系列動物實驗基礎上，１９５９年底，美國的Ｌｉｌｌｅｈｅｉ施行了首例人同種異體胰腺移植；１９６３年，美國的Ｓｔａｒｚｌ施行了首例人同種異體原位肝移植，Ｈａｒｄｙ施行了肺移植；１９６４年，Ｈａｒｄｙ施行了首例黑猩猩到人的異種心臟移植；１９６５年南非的Ｂａｒｎａｒｄ成功地施行了人同種異體原位心臟移植。六十年代中後期，曾有六個單位試驗性地開展過人小腸移植，但均以失敗告終，使這一研究此後停頓了近２０年。７０年代，美國的Ｒｅｉｔｚ成功地施行了人同種異體原位心肺聯合移植。在６０至７０年代，骨髓、胰島細胞、角膜等組織細胞移植也相繼於臨床開展。至此，除大腦和小腸移植未能成功外，人體大多器官組織已可以經手術移植置換。６０年代末，西方國家接受了“腦死亡”的概念：即人大腦的不可逆損傷既為死亡。改變了幾千年來呼吸心跳停止為死亡的觀念。這個新概念的接受和法律化為器官移植獲取良好質量的供器官提供了保證。同時至８０年代初，新型器官保存液體的研製成功使器官切取後至手術完成的時間大大延長，增加了手術的安全係數，並有利於供器官遠距離的運送。通過超音速飛機可跨國、跨洲際運送供器官。歐洲和北美均成立了供器官分配協調機構實行全球合作，通過電腦網絡幾分鐘內可確定某個供體的最佳接受者。最經濟有效地利用了有限的供器官。可以說這一段時間是移植外科手術方法學進展迅速、成果顯著的階段。

　　但是，移植手術技術方法的提高和完善並未能保證術後移植器官的長期有功能存活，除非是孿生子間的移植。原因在於人不同個體間存在着血型和組織配型的差異，而這種差異導致受體對移植入體內的供器官不接受，即免疫排斥反應。五十年代中期以前的動物和人的各種器官組織移植均以失敗告終的最主要原因即在於此。那時人們對免疫排斥反應尚無認識，儘管個別醫生提出個體間可能有不容性因素導致移植失敗的疑問和猜想。解開這個迷的是英國動物學家ＰｅｔｅｒＭｅｄａｗａｒ。他通過對燒傷病人進行皮膚移植後皮片的病理變化及過程的詳細研究並結合動物實驗，發現機體的免疫系統主要成分淋巴細胞和其他白細胞對外來移植物具有殺傷破壞作用。而且這種反應是有特異性地針對移植抗原的炎症反應——既免疫排斥反應。Ｍｅｄａｗａｒ和Ｂｕｒｎｅｔ由於對免疫反應的研究而獲得１９６０年諾貝爾醫學和生理學獎。６０至７０年代人們更進一步認識到除血型外，人體淋巴細胞和其他白細胞表面的蛋白質物質成分是誘導機體淋巴細胞識別和攻擊外來異物（如細菌、病毒、移植物等）的關鍵——被稱為組織相容性複合體（ＭＨＣ）。個體間其ＭＨＣ的相容或差異的大小決定了移植後免疫排斥反應發生於否或程度的強弱。孿生子間的ＭＨＣ是完全相同的，所以移植後不會發生排斥反應。

　　人們認識了移植後免疫排斥反應的發生機制，既開始尋找各種抑制免疫排斥反應的方法。從五十年代到八十年代，先後用過放射線照射、皮質激素、抗代謝及鹼基化化學藥物、抗淋巴細胞血清和球蛋白、手術切除脾臟、淋巴引流、輸血等多種物理、化學、生物和手術方法對抗治療移植後免疫排斥反應，取得了不同程度的效果，使腎臟、肝臟、心臟／心肺移植後的存活率不斷提高，不少病人已能存活十餘年恢復正常人生活。但所有這些方法均有很多副作用，有的甚至是很嚴重的、可危及病人生命和移植物存活的毒副作用。這使得醫學家們不斷努力探索尋求更好更有效和更安全的治療方法。７０年代後期瑞士的Ｂｏｒｅｌ發現了一種從黴菌酵解產物里提取的物質，取名為環孢素（ＣＳＡ），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生。經１０年的臨床試驗應用研究證實其抗排斥反應作用較其他藥物強而且副作用小的多。故於８０年代末被批准正式註冊投入市場應用。近２０年的臨床應用ＣＳＡ結果顯示其神奇的效果使得，除小腸移植外，肝、腎、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率達７０－８０％，在此之前僅３０－５０％。ＭＨＣ配型好的腎移植存活率則高達９５％以上。有不少女病人術後生了孩子，有的受者術後可滑雪甚至跑馬拉松呢！自７０年代中期，每２年要舉行一次世界器官移植病人奧林匹克運動會，現已舉行了１０屆。你能相信嗎：１９９３年６月，在加拿大的溫哥華第９屆運動會上，男子百米跑的成績是１１秒！另外，由於單克隆抗體技術的產生和發展，人們製備出了較抗淋巴細胞血清和球蛋白特異性更強、毒副作用較小的專門殺傷免疫排斥反應中的重要細胞成分：細胞毒性淋巴細胞的單克隆抗體ＯＫＴ３，其可用來治療逆轉急性排斥反應，彌補了ＣＳＡ只能預防不能治療排斥反應的不足之處。

　　隨着免疫學、藥理學、遺傳和分子生物學的發展，及在研製ＣＳＡ的經驗基礎上，８０年代後期日本ＦＵＪＩＳＡＷＡ藥廠又開發了一種新藥代號ＦＫ５０６，其治療效果較ＣＳＡ強１０－１００倍。這個藥的應用使得曾讓外科醫生束手無策多年未有進展的臨床小腸移植又成功地得以施行並迅速在全世界各大醫學中心開展。至去年１０月止，已有１８０次／１７０例小腸、肝／小腸和腹內多器官聯合移植的病例報告，一年存活率達７０－８０％，與目前肺移植的效果相當。尤其腹內多器官聯合移植術使外科手術學發展到幾近完美的境地。ＦＫ５０６較ＣＳＡ為優的另一點是其可以以增加劑量來治療逆轉急性排斥反應。１９９６年美國醫藥食品管理局（ＦＤＡ）已批准ＦＫ５０６正式註冊上市，其商品名為ＰＲＯＧＲＡＦ。由於ＦＫ５０６的強力免疫抑製作用，美國Ｓｔａｒｚｌ於９０年代初又大膽地重新開展異種肝臟移植：他把狒狒的肝移植到因嚴重病毒性肝炎瀕臨死亡一時又無法得到人供體肝的危重病人（註：狒狒的肝不會受到人肝炎病毒的侵害）手術獲得成功並使之存活了半年余，術後病人血生化指標多項恢復正常，狒狒的肝所產生的多種凝血因子、補體等蛋白酶類可維持病人生命所需。該患者最後不幸死於黴菌感染。但這例病例為今後利用動物臟器移植於人的異種移植手術開展打開了通路。目前世界各大醫藥公司已投資上百萬、千萬美元用於開發新的免疫抑製藥物，同時開發試驗利用基因工程技術將人的有關基因片段移植到豬的基因內以培育出新型的豬作為今後異種移植手術供體臟器來源，以解決供體臟器短缺的問題。隨着移植外科手術技術的完善和新型免疫抑製藥物的應用，歐美許多國家開展了活親屬供器官的移植術以彌補供體臟器短缺，目前可施行的活親屬供器官的移植術包括：腎、部分肝、部分肺、部分胰腺、部分脾臟及部分小腸。其中腎、部分肝和部分胰腺的移植術已占每年移植總數的三分之一左右。這種手術對供體本人的生命危險極小，手術死亡率不到千分之一。

　　隨着外科手術技術的完善、藥理學、免疫學、遺傳學和基因工程技術的日新月異的發展，器官移植醫學也必將趨於完善，為人們治癒多種器官晚期終末性疾病提供安全有效和徹底的治療手段，以造福於人類。其未來的發展前景是更加燦爛輝煌的。

寄自美國 刀客論壇 刊登在 《新語絲》１９９７／０１增刊（文明小史） 2004 華夏快遞 kd040814

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