關於新冠病毒免疫的那些事兒

作者：徐宇紅 SCAPE 資深會員，辛辛那提美國榮軍醫院急診科醫生

隨着新冠病毒的“全球化”，武漢式的封城不斷地在世界各地發生。斷航，封國也已在全世界很多國家間出現，人民的生活受到了前所未有的限制，社交距離，不能聚會，居家隔離等等措施讓社會，經濟活動與公共衛生相關事宜都遭到了重創。

這個小小的新冠病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，）比它的兩個厲害兄弟非典病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 1，SARS-CoV-1）,中東病毒（ Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）名聲響亮多了，雖然致死性不如它們，可它的腳程快，從去年十二月武漢暴發開始，在全球各地幾乎轉了一個圈。新的流行病學研究發現它的Ro為5，也就是說一個病人能傳染5個人，更可怕的是有可能20-50%的帶病毒者無症狀，讓人防不勝防。

然而人類對這個病毒仍然是束手無策。我們現在能做的似乎仍只是阻斷傳染源，保護易感人群，對重症病人給予支持治療，但對這個引起全球疫情的儈子手本身，新冠病毒，仍然沒有主動的對付方法。

未知：新冠病毒會產生保護性抗體嗎？

怎樣應對未知的病毒呢？以史為鑑，讓我們回過頭去看看人類與病原體是如何互生互克的呢？早在1846年，一位丹麥的醫生彼得·帕努姆（Peter Panum）醫生在法羅群島（Faroe Islands）【註：位於蘇格蘭與冰島之間】上發現在當時麻疹大暴發的人群中，當年從1781年麻疹疫情中存活下來的那批人居然沒有再被感染，也就是說這批人在1781年的暴發期間獲得了對病毒的保護性，不會再被感染，從此開啟了現代免疫學與流行病學的研究。

當人被病原體感染，身體的免疫系統會被激發，以此來抗衡，甚至消滅病原體，重獲健康。其中的體液性免疫會產生抗體，這種抗體有的可給人終身保護，比如麻疹，天花病毒，也即再感染，不會得病；有的只能提供短期保護，需要重新感染或打增強疫苗來再激發保護性，如百白破(百日咳，白喉，破傷風)。因為這種保護性抗體的存在，現代醫學用疫苗幫助人類防止了很多病原體在人類的大暴發。

然而不是什麼病原體的抗體都有保護性，同樣是核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)病毒的人類免疫缺陷病毒（簡稱：艾滋病毒，human immunodeficiency virus，HIV），丙肝病毒產生的抗體都沒有保護性，其陽性也只能幫助對病毒感染的診斷作用。而流感病毒則每年都產生小變異，然後在某個時段產生大變異，也就是醫學上說的抗原微變(antigenic drift)和抗原移型(antigenic shift)，讓我們必須每年製造新的疫苗，而且碰到變異大的抗原移型時，疫苗也無能為力，這在2009年的豬流感（H1N1 virus）中可見一斑。那麼新冠病毒會讓我們身體產生保護性抗體嗎？疫苗可以防止或減少此病毒的感染性嗎？

推論：新冠感染會讓大部分人會產生免疫力

好在冠狀病毒是一個大家族，新冠病毒SARS-CoV-2有一堆的親戚，有引起秋冬季普通感冒，肺炎的冠狀病毒，也有致死性極高的SARS和MERS，而人類對其研究已有不少成果。

早在1977年，就有研究人員選了十八位志願者，種植了普通感冒型冠狀病毒，一年後再給六人種植了同樣的病株，結果六位沒有任何症狀，說明他們已經有了保護性抗體，而其餘的十二人則種植了一種略有不同序列的種株，而他們則只患上了輕微的疾病，表明部分交叉保護。另一個發表在1990 的研究報告中，15位志願者種植了季節性冠狀病毒，十個人感染上了，來年有14位志願者回來重新種植了同樣的病株，他們的症狀都比前一年輕，而且身體內的病毒量也比前一年少，尤其在那些最初產生強抗體的人身上。

而對於非典病毒與中東病毒，類似的種植於人身上的病毒實驗當然不可能做了，但從那些存活者血液中發現非典病毒患者的抗體能在人體中存活二年，而中東病毒則有三年，但遺憾的是我們並不知道那些抗體是否可以中和病毒，因為研究期間，那些患者身上的抗體正在消逝中。

我們現在已經肯定地知道新冠病毒在感染人類後，會產生抗體，來自荷蘭伊拉斯姆斯（Erasmus）大學的團隊從十二位病人中發證實了血液中存在抗新冠病毒突出蛋白(spike protein), 核蛋白衣(nucleocapsid)的抗體。

哈佛流行病學教授馬克·里普西奇（Marc Lipsich）醫生與他的同事，學生一起在統計了美國上千例的兩種季節性冠狀病毒後得到了一個數學模型，並算出這些病毒應該能產生至少一年的免疫保護性。而這兩種病毒序列與新冠病毒的相似性最高，因此根據上面這些數據，我們可以做出一個比較可信的假設，即新冠病毒也會產生一定的保護性抗體，雖然不會太長，但應該會至少有一年，而其保護性會隨時間而逐漸減弱至消逝。

讓人有點疑惑的是中國與韓國都有報道新冠病毒患者在核酸檢測陰性後又有復陽的存在。韓國是目前全世界檢測最多的國家，他們的疾控中心報道有91例此種患者。這就讓人疑惑究竟是免疫性太短，造成再感染，還是假陰性檢測，亦或是再復發，後者在結核病人中比較常見。現在韓國疾控中心已在進一步查明上面哪種學說正確，我們就靜等答案了。

如果新冠病毒感染真能讓所有的或至少是大部分人產生免疫力，而這免疫力又能持續一年甚至更長，那麼“群體免疫”就會隨着感染人數的增加而逐漸建立。

可行性：群體免疫如何評估

什麼是“群體免疫”呢？簡單地說就是人群中大部分人有了抗體後，病毒就沒有辦法再從一個人身上不斷地往下傳染了。理想的狀態是人群靠輕症感染或疫苗而獲得抗體，當然到底需要多少人感染上新冠病毒而最終獲得群體免疫現在仍是未知數。而獲取“群體免疫”最小代價的是有疫苗，遺憾的是疫苗雖然在各個國家都在研發，可都還是遠水解不了近渴。

在新冠病毒仍肆虐的今日，世界上到底有多少人感染還是個未知數，因為測試跟不上無症狀者的存在，可以肯定是大大地低估了真實數據。上月底對意大利數據分析估計是低估了十倍，最近在硅谷地區聖-克拉拉（Santa Clara）郡普查抗體數據則發現到4月初，感染的人口是被肯定數據的50-85倍。而Santa Clara是加州最早的疫區，現在疫情已在那得到了緩解，那我們是否可以樂觀地說也許群體免疫會比我們想象地來得更快些呢？

可惜不是所有的感染者都能給群體免疫做出貢獻的。中國的一個研究發現，175名輕症病人中70%的患者產生了強陽性免疫抗體，而25%只有弱陽性，另外的5%的病人則沒有發現抗體。這個實驗說明輕微患者，可能產生不了保護性。更進一步的，還需要對無症狀患者，重症患者的免疫研究來看新冠病毒的免疫性是否與疾病的嚴重程度相關。

那麼新冠病毒的免疫性到底意味着什麼，患者的再感染危險性有多大，他對周圍人的傳染性又是怎樣的？根據上面對季節性冠狀病毒所做的志願者試驗及非典病毒, 中東病毒的持續性抗體存在的證據，應該有信心認為新冠病毒造成的免疫力，如果不能保證對再感染者的完全保護性，即便產生弱免疫力，至少也能減少再患疾病的嚴重性。

這個推理的結論很重要，雖然這要靠測試人群的新冠病毒抗體與再感染的關係才能確定。這種測試必須越快越好，一是可以幫助我們了解群體免疫的程度，二是指導什麼人能安全地重返社會。尤其在現今的美國，呼籲復工的聲音越來越強烈，甚至在中西部的一些州如密芝根，明尼蘇達，猶他，俄亥俄州，還有西部加利福尼西州都出現了抗議人群，要求復工。因此，現在的抗體檢測試驗就有可能對復工人群有重要的指導意義。當然，抗體檢測試驗最重要的是還能確切地告訴我們這個抗體到底能持續多久，給我們多長時間的保護作用。

期待: 安全疫苗早日降臨

另外，對於疫苗的期待，我們不能不面對一個可能的最大困境，就是免疫增強現像(immune enhancement)。也就是說在人體注射疫苗後，免疫系統功能可能失常，再感染病毒時，這個疫苗非但沒有提供保護，反而造成比不接受疫苗更嚴重的疾病。這個現象在登革熱病毒，呼吸合胞病毒及非典病毒疫苗上都曾觀察到。希望我們在製造新冠病毒的疫苗時，能不遇到這個障礙。

如前所述，人類對這個新冠病毒的所知仍然很有限，而在今日全球已有至少2.29百萬人口被確診感染，超過十六萬人的死亡，對此病毒的免疫機制進一步的了解，幫助疫情的進一步防控，保證經濟的安全發展已是刻不容緩。在這我只能企願社會以最小的代價到達群體免疫，安全的疫苗早日降臨，人民的生活能回歸歲月靜好，幸福安康。 

參考資料

1. The behavior of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of heterogeneity among 229E-related strains, journal of medical Virology 13:179-192 (1984)

2. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of men Epidemiology infection 1990 Oct ; 105(2): 435-446

3. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific antibody response in coronavirus 2019 patients CDC Emerging Infectious Disease ISSN: 1080-6059

4. Who is immune to the Coronavirus? By Marc Lipsich, New York Times, opinion 4/13/20

5. News feature: Avoiding pitfalls in the pursuits of a Covid-19 vaccine PNAS April 14, 2020, 117(15) 8218-8221