偶然读到一篇关于万古霉素（Vancomycin）的文章：万古霉素，60年后再访问[1]。 文章是2014年写的，万古霉素于1957年发现。

1957年，在婆罗洲的一个传教士，把森林里一堆泥巴，寄给他在制药公司 Eli Lily 的朋友，有机化学家 Dr. Kornfield (玉米地博士)。 Dr. Kornfield 在这堆泥巴里，找到一个霉菌 Streptomyces orientalis, 又用这个霉菌产出了万古霉素。 运气就那么好，比青霉素的发现顺利多了，比屠呦呦轻松多了。

Dr. Kornfield (玉米地博士 图来自网络)

万古霉素可以杀死所有革兰氏阳性菌，不管是球菌还是杆菌。作用机理和青霉素头孢菌素一样，抑制肽链交叉连接，从而阻止细胞壁合成。革兰氏阴性菌没有细胞壁，万古霉素、青霉素和头孢菌素没用。 万古霉素最大优点，是可以杀死耐受青霉素头孢菌素的革兰氏阳性菌。 最初用于耐受青霉素的葡萄球菌。葡萄球菌最初是金色葡萄球菌耐药（MRSA），现在70%的皮肤葡萄球菌也耐药（MRSE）。万古霉素虽然杀死细菌，但是起效慢。对于不耐药的细菌，效果不如青霉素、头孢菌素（同属Beta 内酰胺），用Beta 内酰胺更好。

万古霉素结构(图来自维基)

有时候病人有皮肤感染，不清楚是什么细菌，我同时用 beta 内酰胺和万古霉素。 偶尔有药剂师抗议，为什么同时用两个，照理只需要一个。 我解释说： 我用万古霉素，为了控制耐药细菌。用β内酰胺，因为如果不是耐药菌，β内酰胺效果更好。

大部分抗菌素，投放市场十几年后，往往产生耐药菌。但是直到现在，大部分细菌对万古霉素也没耐药。 唯一对万古霉素比较普遍耐药的，是肠球菌（Enterococcus）。 万古霉素的结构是一个有3个圈的肽链，和一个双糖结合。 以前在什么地方听到的，万古霉素分子大，所以不容易产生耐药菌株。 实际上不是这个原因。 细菌产生抗菌素耐药，是细菌基因变异，改变细胞壁肽链末端氨基酸，使万古霉素无法结合氨基酸，因此无法阻止肽链交叉连接。耐药机理和对β内酰胺的机理相同。 但是为什么万古霉素耐药细菌少？ 不知道。也许是运气好。 

耐药机理：耐药细菌肽链末端丙氨酸（Alanine）被右旋乳酸（D-Lactate）取代，万古霉素不能和肽链末端结合，无法阻挡交叉连接。（图来自网络）

虽然如此，全世界很多地方，耐药性逐渐增加。 判断耐药性，是测量最低抑制浓度（MIC）。 万古霉素MIC 开始是 0.5-0.7 mcg/ml, 以后逐渐上升，有的地方已经是1.5。 一旦超过2，在那个地方，万古霉素就报废了。

万古霉素最初不良反应严重，主要是前庭障碍和肾损伤。 万古霉素不良反应主要不是万古霉素本身所作，而是药物中的杂质。 最初杂质是70%，注射剂呈棕色，号称密西西比泥（Mississippi mud）。 不知道为什么叫密西西比泥，不叫婆罗洲泥， 不叫中药注射泥。 现在杂质几乎完全排除，不良反应很少，发生率很低。 很多病人都在用万古霉素，基本上没有什么病人发生不良反应。 肾功不良是主要的不良反应，很少发生，除非血液最低浓度（Trough）超过15 mcg/ml ( 有争议)， 或者和其它损害肾脏的药物合用，如庆大霉素，以及现在两个常用的大炮级抗菌素Cefepime 和 Zosyn。

万古霉素口服不吸收。这是缺点，注射总是没有口服方便。 现在又成了优点。口服不吸收，呆在肠子里杀菌，治疗艰难梭菌。艰难梭菌现在成了流行病，因为抗菌素用的太多。 

对于万古霉素，我是能不用就不用。少用，产生耐药菌的机会就少。但是这里至少40%的病人都在用，多年前在纽约就是这样。 刚到加拿大，发现那个地方基本上不用万古霉素，艾滋病也少。只有那种相对与世隔绝的地方，才有这种现象。 到我要走的那几年，吸毒的越来越多。需要万古霉素的，好像没有增加。

万古霉素，我是能不用就不用，作为最后一手。 对其它大炮级抗菌素也是如此：Zosyn、 Cefepime、Meropenem、Daptomycin、 Zyvox。当我接手新病人时，看到其他医生开的这些抗菌素，先打个问号。把情况弄清楚，下午再来决定是继续用这些抗菌素，还是改用早期的抗菌素。我不想使用这些抗菌素用太多太频繁，细菌产生耐药，以后没有抗菌素可用。 据说制药公司没有动力开发抗菌素，就是因为开发的抗菌素越好，医生越不想用。

参考文献

[1] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2014.00217/full