印第安人的反抗
不是所有的印第安人在被驅趕時都毫無還手之力，也有一些人進行了反抗，給予侵略者以一定的程度損傷。
塞米諾爾人
1821年，美國通過《亞當斯–奧尼斯條約》從西班牙手中購得佛羅里達州，在此居住的塞米諾爾人被召集至俄克拉荷馬河的佩恩碼頭參加簽訂條約的協商會。其中規定塞米諾爾人將西遷至克里克人的新領地並成為克里克族的一部分，但他們和克里克人不和，認為克里克人將會報復，所以拒絕了。
1835年10月28日，一群塞米諾爾人伏擊了一支正從布魯克堡向國王堡行軍的美軍連隊，110名美軍中僅3人倖存，這次伏擊後來被稱為戴德大屠殺。此後一支由奧斯西奧拉領導的印第安人作戰小組俘獲了一列供給貨物給州民兵的列車，殺死其中8名警衛並使6人受傷。此外，由於大部分種植園裡的奴隸加入了塞米諾爾人一方，聖奧古斯丁以南大西洋沿岸的大批甘蔗種植園被毀。
對塞米諾爾人戰爭於1842年才結束，據估計，美國政府在這場戰爭中花費約為兩千萬美元，在當時是個天文數字。期間許多印第安人被強行遷移至密西西比河西岸的克里克人領地，其他人則撤退至大沼澤地繼續抗爭。最後政府放棄了征服殘餘塞米諾爾人的嘗試，允許剩下不到500名塞米諾爾人繼續留在大沼澤地。
由於塞米諾爾戰爭仍未締結正式和約，留居大沼澤地的塞米諾爾族倖存者聲稱他們是唯一未曾放棄舊領地主權，也未曾與美國政府媾和的受承認部族。
