占領昆明和雲南大部分地區後，清廷反覆研究平西王吳三桂上疏主張的出兵緬甸捉拿永曆帝朱由榔事宜。最後決定讓吳三桂為統帥，以漢軍和綠營兵為主，會同固山額真卓羅帶領的少數滿洲兵一道進軍緬甸，命令經略洪承疇部署具體進軍事宜。

順治十六年洪承疇因年老體衰經清廷批准解除了經略職務，動身返回北京調理。順治十七年（1660年），清廷命令吳三桂留鎮雲南，總管該省軍民事務。吳三桂大權在握，滿心想要繼承明代沐氏家族世鎮雲南的地位。據說他在洪承疇回朝復命前曾經請教“自固之策”，洪承疇回答說：“不可使滇一日無事也。”吳三桂頓首受教。吳三桂既以“雲南王”自居，就極力主張用兵掃滅逃入緬甸的永曆帝和南明在雲南一帶的殘餘勢力。當時清廷本意是認為永曆帝逃入緬甸，李定國，白文選等避入邊境土司，不過是殘灰餘燼，掀不起波浪，可以任其自生自滅。因為連年用兵，財政困難，要出動大批軍隊征討邊遠地區，兵員，糧餉都難以為繼，因此對於“宜將剩勇追窮寇”並不熱心。但，吳三桂出於自身利益考慮，一再上疏竭力主張用兵。

到這年八月清廷終於決定採納吳三桂意見，任命內大臣愛星阿為定西將軍，率領八旗兵由北京前往雲南，會同吳三桂進兵緬甸捉拿永曆帝，同時徹底摧毀西南邊陲的抗清勢力。

緬甸當局的政治態度也有了大的改變。當初朱由榔帶領隨從進入緬甸時候，緬甸當局對南明朝廷多少還持有善意。後來看到清朝的統治已經基本穩定，他們不願因為收留南明流亡政權而開罪於遠為更加強而有力的中國實際統治朝廷。李定國，白文選一再進兵緬甸救主，弄成雙方兵戎相見，緬甸當局從維護本國利益出發，決定轉而配合清兵，消滅殘明勢力，以便保境安民。1661年（順治十八年）正月，緬甸國王莽達喇派遣使者到雲南，向吳三桂提出以交出永曆帝為條件請清軍合攻李定國，白文選部明軍。吳三桂認為“雖機會甚佳，而時序已過”，不便出動大軍，只命令永昌，大理守邊兵至境上“大張旗鼓，號作先鋒”，虛張聲勢藉以牽制緬甸當局不要把永曆帝送交李定國，白文選軍。

1661年（順治十八年，永曆十五年）五月二十三日，緬甸國王的弟弟莽白髮動宮廷政變，處死老國王，自立為王。新王派使者向永曆帝索取賀禮，此時，永曆朝廷漂泊異邦已經一年多，坐吃山空，拿不出像樣的賀禮。但是緬甸當局的真意並非為了財物，而是借僅僅具有象徵意義的明朝皇帝致賀來增強自己在政治上的地位。永曆君臣“以其事不正，遂不遣賀”。南明流亡政府的這種僵硬態度使得原已不佳的與緬方的關係更加惡化。七月初六日，緬甸大臣來訪，當面責備道：“我已老苦三載，老皇帝及大臣輩亦宜重謝我。前年五月，我王欲殺你們，我力保不肯。毫不知恩報恩。”說完懷恨而去。十六日，緬甸國王決定剷除永曆隨行官員，派人通知永曆廷臣過江議事。鑑於雙方關繫緊張，永曆小朝廷文武官員心懷疑懼都不敢去。十八日，緬甸使者又來催促，永曆廷臣明知其中有詐，再三拒絕，但在緬方毫不退讓的堅持下，大學士文安侯馬吉翔，太監李國泰等提出要由黔國公沐天波一同前往，方能安心。沐氏為明，清及西南邊境各邦國，土司重視的人物，馬吉翔等人以為有沐天波在場，或許可以免生意外。緬甸當局為順利執行計劃勉強同意沐天波同行。次日黎明，馬吉翔等帶領大小官員渡河前往指定地點，僅留下十數人看守“行宮”。當馬吉翔一行文武官員一到達指定地點就被緬兵三千人團團圍定。緬方指揮官員命令兵士將沐天波拖出包圍圈，沐天波知道變生肘腋，奮起反抗奪取衛士的刀，殺掉緬兵九人；總兵魏豹，王升，王啟隆也抓起柴棒還擊，終因寡不敵眾，都被殺害。其餘一同前往者包括馬吉翔，李國泰等人悉數被殺。緬軍殺害明室扈從人員後，隨即蜂擁突入永曆君臣住所搜掠財物女子。朱由榔大驚失色，慌忙中想要同中宮皇后自縊。被侍衛總兵鄧凱勸止。緬兵把永曆帝，太后，皇后，太子等二十五人集中在一小屋內，對其餘人員及扈從官員家屬濫加侮辱。永曆帝的劉，楊二貴妃和妃妾等多人大都自縊而死。

經過這番劫難，朱由榔真正成了孤家寡人，小朝廷實際不存在了，只有內地和沿邊的一些復明勢力仍然遙奉這位顧影自憐的天子。他受不了這個打擊，大病了一場，稍好一點時候太后又病了。他對總兵鄧凱說：“太后復病，天意若不可挽回，韃子來殺朕，使太后骸骨得歸故土。當日朕為奸臣所誤，未將白文選封親王，馬寶封郡王，以致功臣隳心，悔將何及？”他對前途已經徹底失望，剩下的只有悔恨和惆悵。（待續）