“基礎研究的臨床意義”系列側重於強調可能導致臨床治療進展的實驗室研究。然而，實驗室和床邊之間的路徑是雙向的：臨床觀察通常會為實驗室調查提出新的問題，然後又回到臨床。在“臨床觀察的基本含義”標題下，此處介紹了一系列引起人們對床邊到工作檯信息流的關注的偶爾文章中的一篇。我們希望我們的讀者會喜歡這些發現的故事，我們邀請他們提交他們自己的臨床發現示例，這些臨床發現導致了對基礎科學的見解。

嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的發病機制尚不完全清楚，其對多器官系統的影響1和“長 Covid”綜合徵在感染消退後很長時間才發生。2多種有效疫苗的開發對於控制大流行至關重要，但它們的功效受到病毒變體的出現的限制，並且疫苗可能與罕見的脫靶或毒性作用有關，包括過敏反應、心肌炎，以及一些健康成人的免疫介導的血栓形成和血小板減少症。許多這些現象很可能是免疫介導的。3我們如何理解不同人免疫反應的這種多樣性？

考慮免疫反應複雜性的一種方式是通過抗獨特型免疫反應的視角。網絡假說由 Niels Jerne 於 1974 年提出，描述了一種機制，通過該機制，抗體對抗原的反應本身誘導下游抗體對抗原特異性抗體的反應。4每種針對抗原誘導和特異的抗體（稱為“Ab1”抗體）都有免疫原性區域，特別是在其可變區抗原結合域中，由於免疫球蛋白變量、多樣性和連接的基因重組，這些區域是獨一無二的。 VDJ) 基因；VDJ 重組產生新的免疫原性氨基酸序列，稱為獨特位，然後能夠誘導針對 Ab1 抗體的特異性抗體作為下調形式。已經為 T 細胞提出了類似的範例。然而，這些調節性免疫反應也能夠做更多的事情。某些產生的對 Ab1 具有特異性的抗獨特型（或“Ab2”）抗體的互補位或抗原結合域在結構上可能與原始抗原本身的結構相似。因此，Ab2 抗原結合區域可能代表 Ab1 反應中初始靶向抗原的精確鏡像，甚至已經檢查了 Ab2 抗體作為疫苗研究中抗原替代物的潛在用途。然而，作為這種模擬的結果，Ab2 抗體也有可能結合原始抗原靶向的相同受體。圖 1 )。因此，與正常細胞上的原始受體結合的 Ab2 抗體有可能介導對細胞的深遠影響，這可能導致病理變化，特別是在長期內 - 在原始抗原本身消失很久之後。

1983 年，Plotz 假設免疫細胞反應的這一調節方面是病毒感染後出現自身免疫的可能原因5，並且此後通過直接轉移抗獨特型抗體得到了實驗支持。在小鼠體內產生的針對腸道病毒柯薩奇病毒 B3 的 Ab2 抗體可以結合肌細胞抗原，導致自身免疫性心肌炎6並且抗獨特型反應可以作為乙酰膽鹼受體激動劑，導致兔子出現重症肌無力症狀。7此外，通過顯示病毒抗原的鏡像，單獨的 Ab2 甚至可以模擬病毒顆粒本身的有害影響，正如牛病毒性腹瀉病毒抗原所顯示的那樣。8

對於 SARS-CoV-2 感染，注意力集中在刺突 (S) 蛋白及其對血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 受體進入細胞的關鍵用途上。鑑於其在調節血管緊張素反應中的關鍵作用，ACE2 參與會影響許多生理效應。9 S 蛋白本身具有通過多種機制抑制 ACE2 信號的直接作用，也可以直接觸發 Toll 樣受體並誘導炎症細胞因子。10抗獨特型反應可能會影響 ACE2 的功能，從而產生類似的效果。然而，對 SARS-CoV-2 疫苗抗體反應的臨床前和臨床評估僅關注 Ab1 反應和病毒中和功效。由於反應的多克隆性質、動態動力學以及 Ab1 和 Ab2 抗體的同時存在，潛在抗獨特型反應的描述具有固有的困難。此外，細胞和組織內的 ACE2 表達可能是可變的。不同的疫苗構建體（RNA、DNA、腺病毒和蛋白質）也可能對 Ab2 誘導或疫苗效應的調節產生不同的影響，這與對感染的反應不同。一些脫靶效應可能與 Ab2 反應沒有直接關係。年輕女性中血栓形成事件與某些 SARS-CoV-2 疫苗的關聯以及抗血小板因子 4 聚陰離子抗體的病因學作用可能是腺病毒載體的結果。然而，據報道，接種疫苗後發生的心肌炎與某些病毒感染後誘發的與 Ab2 抗體相關的心肌炎有着驚人的相似之處。6 Ab2 抗體還可以介導 SARS-CoV-2 感染或疫苗的神經系統作用，考慮到 ACE2 在神經元組織上的表達、SARS-CoV-2 感染的特定神經病理學作用11以及這些作用與 Ab2 介導的相似性在其他病毒模型中觀察到的神經學效應。

因此，謹慎地充分表徵對病毒和疫苗的所有抗體和 T 細胞反應，包括隨着時間的推移 Ab2 反應。使用 huACE2 轉基因小鼠並將它們與易患自身免疫或其他人類病理狀況的品系雜交也可以提供重要的見解。對潛在 Ab2 反應的了解還可以提供對 Ab1 維持和功效以及基於抗體的治療劑應用的見解。然而，還需要更多的基礎科學研究來確定基於獨特型的體液和細胞介導的免疫調節在抗病毒功效和 SARS-CoV-2 感染和保護疫苗的副作用方面可能發揮的潛在作用。我們從它。

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本文於 2021 年 11 月 24 日在 NEJM.org 上發表。

作者單位

來自加利福尼亞大學戴維斯分校 (WJM) 血液學和腫瘤學部皮膚科和內科。