你接種冠病毒疫苗了嗎？

        自從新冠病毒肺炎於2019年底在武漢暴發以來，全世界已有2.5億人受到該病毒感染，500多萬人死於該病毒誘發的迸發症。雖然過去十多年來，以Katalin Kariko 為首的科學家們在mRNA技術的開發和利用方面取得的突破性進展，以及Pfizer-BNT和Moderna兩家生物醫藥公司的共同努力以創記錄的速度先後開發出了全世界的第一、二兩款高效的新冠病毒疫苗，然而由於種種原因，不少人仍然對這兩款用mRNA新技術製備的疫苗的安全性存在着各種疑慮，讓疫苗接種率在美國的一些州一直徘徊在較低水平，很多人因此成為了這種疑慮甚至反科學潮流的無畏犧牲品。因此，用簡單易懂的語言向大眾詳細解釋這種新技術作用的生物學原理，解除普通人對它的疑惑，對於提高疫苗接種率，挽救病人的生命。作者希望通過這篇文章達到上述目的，幫助大家早日恢復正常的社會生活和工作很有必要。

1、mRNA疫苗的組成和作用原理

        Pfizer-BNT和Moderna兩家公司生產的新冠疫苗都是由於兩個部分組成，編碼新冠病毒S蛋白的mRNA和包裹mRNA的脂質納米小體。脂質納米小體作為一種運載工具把分子量接近100萬道爾頓、編碼的生物大分子mRNA運送到人體的細胞內。然後，編碼S蛋白的mRNA利用人體細胞內的核糖體合作S蛋白。

       S蛋白既可以作為跨膜蛋白（transmembrane）的形式表達到細胞的表面，也可以被細胞內的蛋白酶體（proteasome）降解成為一定長度的多肽。以跨膜蛋白形式表達的S蛋白可以直接與B細胞表面的特異性B細胞受體（BCR）結合，從而激活B細胞。被切成一定長度的多肽可與細胞內的MHCI或MHCII形成複合物，該複合物可以與T細胞表面的T細胞受體蛋白（TCR）結合，從而激活T細胞，被激活的T細胞可以幫助B細胞成為生產具有更高親和力抗體的B細胞，也可以把表達這種外源蛋白的細胞殺死。因此，在接種mRNA疫苗後，人體會獲得兩個層次的保護。首先，S蛋白特導性的高親和力抗體可以與新冠病毒的S蛋白結合，阻止S蛋白與人體細胞表面的受體蛋白ACE2結合，從而抑制已進入人體的新冠病毒感染其他細胞。但這些抗體無法進入細胞內，因此無法消除已被病毒感染的細胞。這些已被病毒感染的細胞則由一種名為CD8+的T細胞來清除，也即是第二個層次的保護。

2、疫苗中的mRNA疫苗會改變人的基因嗎？

        現在社會上流傳着這樣一個謠言：輝瑞和麥德納疫苗中的mRNA會插入人體細胞的基因組DNA中，誘發細胞癌變或遺傳給後代嗎？

        我的回答是：不會！

        首先：當把脂質納米小體包裹的mRNA注射到肌肉中後，絕大多數沒有進入肌細胞中（根據BNT的CMO Ozlem Tureci 的報告），而是通過多種不同的方式進入到了引流淋巴結中。在與淋巴結里的某些細胞膜融合後mRNA進入細胞質中與核糖體結合。在細胞質中生產出大家已經很熟悉的病毒S蛋白。而人體的DNA位於細胞核中。這種物理的阻隔就象中國的網絡防火牆一樣嚴密，沒有經過特殊的許可，mRNA進不了細胞核，DNA出不了細胞核。在這種情況下，讓mRNA插入DNA中，改變人體細胞的基因組的難度，與讓牆外的人改變牆內的人對外界看法的難度相當。

        有兩種情況可能改變這種狀況，讓mRNA同DNA相遇：讓mRNA裝一個可以爬牆的梯子(對，就像中國網民從牆內出來一樣)，爬進細胞核。另一情況是在細胞進行分裂時，細胞主動拆掉那道牆(像老毛死了，鄧拆牆搞改開一樣)。某些蛋白質中有一種特殊的核定位系統(NLS)，可以協助它們進入細胞核，但mRNA中沒有，但我們無法排除mRNA同某種具有核定位能力的蛋白結合，乘便車進入細胞核的可能。

        一旦mRNA和基因組DNA相遇，那麼另外一道障礙就出現在了眼前。mRNA是由A、U、C、G四種鹼基組成的單鏈結構的大分子，而DNA則由A、T、C、G四種鹼基組成的雙螺旋結構的大分子。生物進化決定這兩種生物大分子不能彼此雜交。因為如果這樣，人體自身的mRNA隨時都可能插入DNA中，人類要不了三年（或者三天）就會變成怪物了。

        有人說，HlV是一種RNA病毒，它不是也可以插入到人類基因組中嗎？是的，要插入人體的的基因組中，HlV的基因組中的RNA必須能通過一種名為逆轉錄酶的作用，將它轉變為由A、T、C、G組成的與RNA互補的DNA，然後利用HlV的基因組兩端的長長的末端重複序列（LTR）進一步合成雙螺旋結構的DNA。這兩個公司疫苗中的S蛋白mRNA沒有逆轉錄酶的功能，它們的兩端沒有類似HlV的LTR序列。人體細胞內也沒有這種酶。因此，人體細胞把S蛋白的mRNA變成雙螺旋結構的DNA，然後插入人體的基因組的難度應該同讓一個美國去當中國的皇帝或讓一個中國人當美國總統的難度相似。

        有人會問，如果給一個已經被某種逆轉錄病毒，如HIV，感染接種RNA疫苗，疫苗的RNA是否會被插入病人的基因組DNA裡面呢？回答同樣是否定的：不能。因為逆轉錄酶將mRNA逆轉錄為cDNA必需有一段與mRNA的3’ 端互補的DNA片段作為引物，引導DNA新鏈的合成，這種引物在細胞內不存在，而逆轉錄病毒的基因組中的LTR序列可以起到這種引物的作用，因此即使一個人被逆轉錄病毒感染，該病毒僅能將病毒本身的基因組而不是宿主的mRNA逆轉錄為DNA。（未完待續）