你接种冠病毒疫苗了吗？

        自从新冠病毒肺炎于2019年底在武汉暴发以来，全世界已有2.5亿人受到该病毒感染，500多万人死于该病毒诱发的迸发症。虽然过去十多年来，以Katalin Kariko 为首的科学家们在mRNA技术的开发和利用方面取得的突破性进展，以及Pfizer-BNT和Moderna两家生物医药公司的共同努力以创记录的速度先后开发出了全世界的第一、二两款高效的新冠病毒疫苗，然而由于种种原因，不少人仍然对这两款用mRNA新技术制备的疫苗的安全性存在着各种疑虑，让疫苗接种率在美国的一些州一直徘徊在较低水平，很多人因此成为了这种疑虑甚至反科学潮流的无畏牺牲品。因此，用简单易懂的语言向大众详细解释这种新技术作用的生物学原理，解除普通人对它的疑惑，对于提高疫苗接种率，挽救病人的生命。作者希望通过这篇文章达到上述目的，帮助大家早日恢复正常的社会生活和工作很有必要。

1、mRNA疫苗的组成和作用原理

        Pfizer-BNT和Moderna两家公司生产的新冠疫苗都是由于两个部分组成，编码新冠病毒S蛋白的mRNA和包裹mRNA的脂质纳米小体。脂质纳米小体作为一种运载工具把分子量接近100万道尔顿、编码的生物大分子mRNA运送到人体的细胞内。然后，编码S蛋白的mRNA利用人体细胞内的核糖体合作S蛋白。

       S蛋白既可以作为跨膜蛋白（transmembrane）的形式表达到细胞的表面，也可以被细胞内的蛋白酶体（proteasome）降解成为一定长度的多肽。以跨膜蛋白形式表达的S蛋白可以直接与B细胞表面的特异性B细胞受体（BCR）结合，从而激活B细胞。被切成一定长度的多肽可与细胞内的MHCI或MHCII形成复合物，该复合物可以与T细胞表面的T细胞受体蛋白（TCR）结合，从而激活T细胞，被激活的T细胞可以帮助B细胞成为生产具有更高亲和力抗体的B细胞，也可以把表达这种外源蛋白的细胞杀死。因此，在接种mRNA疫苗后，人体会获得两个层次的保护。首先，S蛋白特导性的高亲和力抗体可以与新冠病毒的S蛋白结合，阻止S蛋白与人体细胞表面的受体蛋白ACE2结合，从而抑制已进入人体的新冠病毒感染其他细胞。但这些抗体无法进入细胞内，因此无法消除已被病毒感染的细胞。这些已被病毒感染的细胞则由一种名为CD8+的T细胞来清除，也即是第二个层次的保护。

2、疫苗中的mRNA疫苗会改变人的基因吗？

        现在社会上流传着这样一个谣言：辉瑞和麦德纳疫苗中的mRNA会插入人体细胞的基因组DNA中，诱发细胞癌变或遗传给后代吗？

        我的回答是：不会！

        首先：当把脂质纳米小体包裹的mRNA注射到肌肉中后，绝大多数没有进入肌细胞中（根据BNT的CMO Ozlem Tureci 的报告），而是通过多种不同的方式进入到了引流淋巴结中。在与淋巴结里的某些细胞膜融合后mRNA进入细胞质中与核糖体结合。在细胞质中生产出大家已经很熟悉的病毒S蛋白。而人体的DNA位于细胞核中。这种物理的阻隔就象中国的网络防火墙一样严密，没有经过特殊的许可，mRNA进不了细胞核，DNA出不了细胞核。在这种情况下，让mRNA插入DNA中，改变人体细胞的基因组的难度，与让墙外的人改变墙内的人对外界看法的难度相当。

        有两种情况可能改变这种状况，让mRNA同DNA相遇：让mRNA装一个可以爬墙的梯子(对，就像中国网民从墙内出来一样)，爬进细胞核。另一情况是在细胞进行分裂时，细胞主动拆掉那道墙(像老毛死了，邓拆墙搞改开一样)。某些蛋白质中有一种特殊的核定位系统(NLS)，可以协助它们进入细胞核，但mRNA中没有，但我们无法排除mRNA同某种具有核定位能力的蛋白结合，乘便车进入细胞核的可能。

        一旦mRNA和基因组DNA相遇，那么另外一道障碍就出现在了眼前。mRNA是由A、U、C、G四种碱基组成的单链结构的大分子，而DNA则由A、T、C、G四种碱基组成的双螺旋结构的大分子。生物进化决定这两种生物大分子不能彼此杂交。因为如果这样，人体自身的mRNA随时都可能插入DNA中，人类要不了三年（或者三天）就会变成怪物了。

        有人说，HlV是一种RNA病毒，它不是也可以插入到人类基因组中吗？是的，要插入人体的的基因组中，HlV的基因组中的RNA必须能通过一种名为逆转录酶的作用，将它转变为由A、T、C、G组成的与RNA互补的DNA，然后利用HlV的基因组两端的长长的末端重复序列（LTR）进一步合成双螺旋结构的DNA。这两个公司疫苗中的S蛋白mRNA没有逆转录酶的功能，它们的两端没有类似HlV的LTR序列。人体细胞内也没有这种酶。因此，人体细胞把S蛋白的mRNA变成双螺旋结构的DNA，然后插入人体的基因组的难度应该同让一个美国去当中国的皇帝或让一个中国人当美国总统的难度相似。

        有人会问，如果给一个已经被某种逆转录病毒，如HIV，感染接种RNA疫苗，疫苗的RNA是否会被插入病人的基因组DNA里面呢？回答同样是否定的：不能。因为逆转录酶将mRNA逆转录为cDNA必需有一段与mRNA的3’ 端互补的DNA片段作为引物，引导DNA新链的合成，这种引物在细胞内不存在，而逆转录病毒的基因组中的LTR序列可以起到这种引物的作用，因此即使一个人被逆转录病毒感染，该病毒仅能将病毒本身的基因组而不是宿主的mRNA逆转录为DNA。（未完待续）