當馬其頓軍逐漸接近波斯軍時，亞歷山大並不直接向他們進攻，而是向他們的左翼方面斜着走。大流士看到這個情形，也就沿着他的行軍方向，跟着他走，賽西亞騎兵則以徒步前進，引導攻擊。亞歷山大繼續斜着走，逐漸走出波斯人已經剷平了的地區。大流士害怕到那裡將會使他的戰車喪失作用，於是命令他左翼方面的前排單位，趕緊繞過亞歷山大的右翼，以迫使他停止下來。為了對付這次攻擊，亞歷山大調動米尼達斯所率領的希臘傭兵（騎兵）向前，但是他們卻被敵人擊敗，紛紛後退。接着，阿里奧斯托的配奧尼亞騎兵和克林德爾的傭兵也奉命進攻。為了對抗起見，比沙斯也派遣巴克特里亞和賽西亞的騎兵前進。這些兵力突破了馬其頓騎兵的隊形，使他們受到重大的損失，因為賽西亞騎兵的人和馬都有較好的裝甲保護。儘管如此，馬其頓軍的紀律和勇氣也開始表現出來，他們一個中隊又一個中隊，連續向敵人發起衝鋒，終於將比沙斯的攻擊擊退。當馬其頓騎兵首先發生混亂時，大流士也就抓住這個機會，發動他的戰車部隊，希望把敵人的方陣衝散。可是當他們接近時，布陣在馬其頓騎兵前面的阿吉里亞尼亞人和巴拉克魯斯的部下，用箭和標槍的陣雨阻止了他們。這樣就結束了馬其頓右翼方面第一階段的會戰。

第二階段的開始，是阿里提斯奉命攻擊那些迂迴馬其頓軍右翼的敵軍。接着，亞歷山大親自率領馬其頓的騎兵，向內旋轉，構成一個楔子，連同右面四個團的步兵，沖向敵軍，此時敵軍由於騎兵已經前進，所以正面出現一個缺口，他就率領騎兵直接向大流士衝去----這是這次會戰的轉折點。
這次騎兵衝鋒，在左面還有長矛如林的步兵方陣密切支持。這個聲勢駭人的攻勢使波斯國王受到震驚，立即逃出戰場之外。此時本來在亞歷山大右方的波斯騎兵，發現後方已經受到阿里斯特的威脅，也開始逃走，馬其頓人尾隨追擊，殺傷頗多。這個景象應該是足夠驚心動魂，因為庫蒂斯和狄奧多拉斯都說：由於大量敵軍紛紛逃命，所以掀起滿天塵霧，幾乎使任何東西都很難分辨清楚，所以馬其頓人才沒能俘獲大流士，只有一片喊叫聲和馬鞭啪啪的聲音，可以作為追擊者的嚮導。
當右翼方面戰鬥正在進行之際，左翼方面也同時發生了惡戰。由於亞歷山大的斜進，所以左翼的位置就落在右翼的後面，而亞歷山大的勇敢衝進又使左翼與右翼之間出現了一個缺口。於是印度人和波斯人的騎兵，就從這個缺口中湧入，直撲馬其頓的行李營，試圖救出大流士的家屬。按照阿利安的記載，這裡的戰況變得異常危急。幸虧預備隊的指揮官聽到了這個消息，馬上就按照事先的命令，很輕快的旋轉過來，在波斯軍的後方出現，把他們殺傷了不少。
當戰鬥還在進行的時候，在大流士右翼頂點方面的騎兵，也繞過了馬其頓軍的左翼，從側面攻擊巴爾米尼奧。巴爾米尼奧就受到了敵人的包圍，他立即派出一個傳令兵，把他現在所處的緊急情況報告給亞歷山大。亞歷山大正在追擊波軍左翼方面的殘部，他馬上率領馬其頓騎兵轉過頭來，向波斯軍的右翼攻擊。此時波斯的騎兵也恰好退回來，卻發現退路已被切斷，開始進行頑強的戰鬥。雙方苦戰不已，但最後還是亞歷山大獲得勝利。

巴爾米尼奧之圍已解，於是馬其頓軍再繼續追擊，一直到深夜為止。接着他們又用強行軍向阿拉伯納城趕去，前進了大約三十五英里，但是並未能俘獲大流士，他早已溜走了。
這場會戰中的死傷數目，連猜測也都很困難。阿利安估計波斯軍被殺者為三十萬人，而被俘者則更多，至於亞歷山大方面則認定只損失一百個人和一千匹馬。庫蒂斯說波斯軍戰死了四萬人，而馬其頓軍則為三百人。狄奧多托斯則估計雙方分別為九萬人和五百人。
現在，亞歷山大對大流士暫不作進一步追擊，而改向巴比倫前進。這個城是未設防的，因為它的城牆早已被拆毀。當他進城之後，立即命令重建馬爾達克的神廟。接着他又進到蘇沙，在那裡他奪獲了五萬“塔倫”的金條（每塔倫值英鎊三磅十七先令十個半便士。總值12,000,000鎊）接着又追到巴沙爾格德，在那裡沒收了十二萬“塔倫”的金條（總值29,000,000鎊），從那裡又到了皮爾西波利斯，作為一種形式上的報仇行動，他燒毀了克爾克斯的故宮。當他在皮爾西波利斯的時候，接到安提波特爾的報告，說在米格羅波利斯的前方，他進行了一次大會戰，擊敗了斯巴達軍，殺了斯巴達國王阿吉斯。從此伯羅奔尼撒同盟被其解散，連斯巴達本身也被迫加入了科林斯同盟。
公元前三三○年的冬天裡，亞歷山大離開了皮爾西波利斯，向艾克巴塔拉進發，在那裡他又奪獲了18萬塔倫（總值43,785,000英鎊）。但是這次大流士又逃脫了。最後他在十一天之內，前進三九○英里，才終於趕上了大流士，可是卻發現大流士已為比沙斯所殺。大流士一死，亞歷山大的政治目的已經達到，靠着武力他已經變成了萬王之王。因此，他又必須在東部各省建立權威，以使這個帝國屈服於自己的意志之下。並且儘可能使它們獲得一個安穩的邊界。

他征服了裏海地區，於是向東前進到希拉特，在那裡建立了在亞洲境內的亞歷山大城。其後向南前進到希爾曼德河上，這條河在戈德洛西亞北面邊界上面：從那裡又向東北走，在哈茲尼建立了阿拉恰西亞境內的亞歷山大城。
在喀布爾，他又建立了高加索的亞歷山大城，從那裡，於公元前三二九年的春初，他越過了哈華克隘路，並翻越興都庫什山脈，收伏了巴克特里亞，渡過阿克索斯河，進入了賽西亞。於是建立了一連串的要塞以保護他的北疆。其中最重要的一個是在賈克沙爾提斯河上的亞歷山大艾斯恰提。
他與賽西亞人締結了同盟，為了要收買巴克特里亞的人心，他又與該國元首，阿克雅提斯的女兒羅克沙拉結婚。到了公元前三二七年暮春時節，他才率領大約二萬七千人到三萬人的兵力，沿着傳說中狄翁尼沙斯和赫拉克里斯所曾經走過的舊路，向印度前進。在喀布爾，他把兵力分為兩部分，一半由希法斯辛和皮爾地卡斯率領着，從克貝爾隘路進發。他自己率領一半兵力，經過齊特拉爾征服了許多山地中的部落，於是再從斯華特下行至印度河上的阿托克，在那裡又與希法斯辛會合在一其。他渡過了印度河，進到了海達配斯河上。在公元前三二六年，他在那裡擊敗了印度國王婆拉斯，這是他的四大會戰中的最後一個，如果單就戰術而論，這次才算是最卓越。由於佩服他的勇敢，亞歷山大讓婆拉斯仍然復位為王。接着他滅了桑加拉，越過了阿西尼斯河，他的最後目標為達到恆河，直到海邊為止。這很明顯，是他理想中最安穩的東界。
可是他的軍隊跟隨他已經走了差不多一萬七千英里，並且已經到達了大流士帝國的東界，所以拒絕再往前走。他十分勉強地停止了前進，準備回國。在尚未掉頭向西之前，他在海達配斯河上，建造了十二個祭壇，以謝神和紀念他自己的功業。此時在他的軍營中有一個流亡的印度酋長，名字叫作桑德羅庫圖斯，幾年之後，這個人居然效法亞歷山大，建立了一個偉大的毛雅恩帝國，其首都設在恆河岸上的波利波塔。

既然無法用海洋來鞏固他的東部疆界，按照他的看法，第二條最好的防線似乎就應該是印度河了。而如果能從海上使印度河河口與幼發拉底河的河口相連繫，那麼價值就更大，因為所有波斯的沙漠和印度的西部山地，都被囊括在其中。
亞歷山大開始西歸，在耶侖建立了一支艦隊。公元前三二六年十一月間，艦隊完成了，在對祖先赫拉克里斯和阿蒙等神祗奠酒上祭之後，他就開始出發。在南進途中，他與馬利人打了一仗，幾乎喪失生命，最後終於到達印度河的三角州上。他對該河出海口作了一番勘察之後，在巴塔拉建立了一個海軍基地，命令他的海軍司令，尼爾巧斯率領一支艦隊，大約有船一百到一百五十艘，向西行駛去尋找波斯灣。他再把陸軍分為兩部分，命令卡拉提拉斯率領較多的一部分，取道波南隘路和坎大哈，回到皮爾西波利斯。而他自己則帶着較小的一支兵力，約八千到一萬人，沿着戈德洛西亞沙漠的沿海地區，向波斯進發，目的是為了在海岸上為尼爾巧斯的艦隊設立補給基地。在這次行軍中，他損失了大部分行李和許多非戰鬥人員，但是他的戰鬥兵力都沒有太多的損失。最後，三支兵力都能愉快的回來，而通往印度的海上航線也被打通了。
公元前三二四年春天，他回到蘇沙，為了慶祝他的成功，舉行了一個巨大的歡宴，在這個歡宴中，他和許多部將，還有一萬名士兵，都跟波斯女人結了婚。這個舉動象徵着征服者與被征服者的界線已經不再存在。自從色諾芬的時代起，對於希臘有一個經常存在着的威脅，那就是有許多飄泊的希臘人，願意出賣生命當傭兵。為了解除這個威脅，他下令所有的科林斯同盟國家允許這些人攜眷返國。因為這個命令已經超出了最高統帥的權力之外，所以他又設法來解釋這個變例。他向各國發出訓令，要大家承認他是神，這樣就可以不受同盟條約的限制了。各國都不敢不聽從，於是流亡的人們紛紛回家。

不久以後，他又決定把所有服役年齡已滿的老兵，都送回希臘去。他在阿皮斯作了這個合乎常理的決定，但是卻引起了馬其頓人的強烈反對，他們猜測亞歷山大的目的是為了討好波斯人，故意排擠他們，並且將要把他的政府中心從馬其頓遷往亞洲。不久這種不滿情緒引起了全軍叛變，只有步兵禁衛軍例外。軍人們要求回家，並且請亞歷山大與他的父親和阿蒙去打仗好了。亞歷山大把叛變的領袖予以拘押，使叛兵不敢亂動。接着他宣布解散全軍，並開始建立一支波斯軍隊。這個驚人的行動使叛變消彌於無形，接着他又繼之以安撫的工作。他舉行了一次大宴會，一共請了九千個客人，這個歡宴也象徵着他所希望在其帝國中所建立的和平。馬其頓人和波斯人在戰爭中本來是死對頭，現在都和他同坐一席，其他各個種族也都有代表參加。阿利安的記載說，亞歷山大和他的同伴們用同一個碗喝酒，也舉行一樣的奠酒儀式。亞歷山大起來為和平而祈禱，他說馬其頓人和波斯人都是他的帝國中的人民，所以應該像一個社會中的夥伴一樣（不僅是臣民）。他認為全世界上的人民都應該和平相處，萬眾一心。這也就是大家始終不曾做到的四海一家的觀念。他從前即曾說過所有的人類，都是一個父親的兒子，所以他的禱文也就表示他相信他是肩負神的使命來調和這個世界。雖然當時在座諸人沒有一個能夠預料得到這個祈禱其實是他一生事業的頂點。
公元前三二三年春天，他回到巴比倫，這也是他所選定的首都。在那裡他接見利比亞的大使，該國的使臣把皇冕獻給他，稱他為亞洲之王。意大利諸國也都有使臣來向他朝賀。
在巴比倫，他忙於計劃許多探險和開發的工作。其中一個是去裏海探險，想發現它到底是一個大湖，還是一個海灣。其次還有對波斯灣地區的開發。為了後者，他又在巴比倫建築了一個巨大的海港，船隻可以從那裡駛出，以便在波斯灣的東岸上建立殖民地。他又想開闢從巴比倫到埃及之間的海路，並使後者經過上次尼爾巧斯所發現的航路，與印度聯繫起來，並且還想環繞阿拉伯航行，他想親自領導這個遠征。當艦隊還正在建造的時候，他又改革方陣的編制，把波斯的輕裝部隊，與馬其頓的重步兵配合在一起。

這些偉大的計劃沒有一個能夠完成。還在準備階段中，六月二日他突然害了瘧疾，病勢日漸沉重，被抬入了尼布恰德里查爾宮中。六月十二日，他的老兵們排成縱列，在他面前沉默地魚貫通過。他躺在那裡已經不能說話了，可是他還是最後一次檢閱了他們，抬起頭來向他們行注目禮。第二天，公元前三二三年六月十三日的黃昏時候，他駕崩了，享年三十三歲，一共在位十二年八個月。他被葬在亞歷山大城。
他逝世之後，他的大帝國隨即分裂，一共變成了四個大王國----埃及由托勒梅統治，亞洲由塞魯卡斯統治，馬其頓由安蒂貢尤統治，而在印度則為康德拉古其茲帝國----可是他的四海一家的觀念卻永遠不會消滅。當他從印度回到蘇沙的時候，他曾經讓馬其頓人和波斯人進行了一次大規模的集體結婚，這也象徵着種族的融和。此後在他所建立的大城中，也就變成了習以為常的事情。這樣許多的種族都混合為一體，而這種混合又產生了一個共同的文化----希臘文化。
在他逝世之後不久，這些城市中最大的一個----亞歷山大城就變成了這種新文化的動力來源。它成為世界的集會所。萊拉赫說：在這個城裡，無盡的好奇心驅使人們，去追求和擴展各個方面的知識。他們希望能夠知道一切，能夠解釋一切。他們遍讀古籍，到世界各地去旅行。他們把今天所謂“科學”的研究，已經發展到了相當的高度，這是與所謂哲學具有明確分別的。在那裡發現了蒸汽動力，數學和力學的知識也都有發展。許多新的信仰和知識，向東西兩面交流着。
由於亞歷山大所採取的財政制度，也使得這種融合的程序加速。在他尚未出發作他的巨大冒險之前，他一定早已認清了他父親權力的來源，大部分是因為他在戴內斯保有金礦。此外，在埃及的時候，他也一定認識到黃金是被當做神物看待的，在埃及國王的墳幕中都有大量的黃金殉葬。他奪獲了波斯的大量存金之後，就把它們熔化鑄成金錢。他不僅發行了貨幣，而且也創立了一種統一的標準以統一財政制度。在他死後，托勒梅壟斷了在埃及的全部銀行事業，而經過他們在亞歷山大城的中央銀行，他們也處理與其他各國的貿易關係。韋爾克恩也曾這樣的說：

在亞歷山大的戰爭中，東西方過去的障礙物都被取消了，而在下一代中，有數以千計的希臘商人和技工到這個新世界中去，他們在象雨後春筍一樣興起的新希臘城市中，去尋找他們的好運。這樣一來，這兩個原先分立為二的圈子，就逐漸的融合起來，變成一個單獨的經濟圈。當西部地中海也被吸入了這個在東方所發生的巨大革命性軌道之中時，最後就形成了一種世界性的商業關係。它包括着全部有人居住的世界，從西班牙到達印度，並經過中亞到達中國。這個發展僅僅在羅馬帝國統治之下，最後才終告完成，但卻是因為亞歷山大征服了亞洲，才奠定了基礎。
在他死後所建立的大王國，也都是以神授王權為其立國的基礎。正如坦恩教授所說：自從他死了之後，所有的神話傳奇就都開始附會在他的名字上面。以他為中心，整個東方的夢想世界都逐漸發展成形，他把文明世界從一個軌道中，納入到另一個軌道之中。他開創了一個新紀元，一切的情形都不再可能回到過去的狀況了。
在公元前三世紀的中葉，在第一次布匿戰爭結束之後，希臘文化才開始對於羅馬社會發生影響。而在第二次布匿戰爭之後，在西庇阿家族的領導之下，這個影響更加不斷擴大。韋爾克恩說：首先給亞歷山大上尊號為“大帝”的，就是羅馬人。研究希臘史的人可以在亞歷山大和偉大的西庇阿·阿非利加之間，作一個對比，後者是漢尼拔的征服者和羅馬世界帝國的創立者。羅馬人稱西庇阿為朱庇特神的兒子，把亞歷山大的神話套在他的身上，說他是神蛇的後代。
以後，奧古斯都也是一個亞歷山大的狂熱崇拜者，在他的統治下，把皇帝當作神聖世界統治者的崇拜就正式建立起來，他把他的肖像刻在國璽上面，於是亞歷山大的夢想至少有一部分兌現了。因為在羅馬的和平時代，西方世界第一次嘗試到長期和平的幸福。從亞歷山大為神聖皇帝的觀念，再加上他自己所說的“神是所有人類的共同父親，但是他卻把最好的人當作是他的親生子。”這句話，到基督教的建立，和把羅馬皇帝的世俗統治轉變為中世紀教皇的精神統治，其間只一步之差。更進一步說，儘管回教是基督教的最大對頭，可是阿拉伯主義如果不跟在埃及、敘利亞和小亞細亞的希臘主義相接觸，它也許就不能創立起來。