当马其顿军逐渐接近波斯军时，亚历山大并不直接向他们进攻，而是向他们的左翼方面斜着走。大流士看到这个情形，也就沿着他的行军方向，跟着他走，赛西亚骑兵则以徒步前进，引导攻击。亚历山大继续斜着走，逐渐走出波斯人已经铲平了的地区。大流士害怕到那里将会使他的战车丧失作用，于是命令他左翼方面的前排单位，赶紧绕过亚历山大的右翼，以迫使他停止下来。为了对付这次攻击，亚历山大调动米尼达斯所率领的希腊佣兵（骑兵）向前，但是他们却被敌人击败，纷纷后退。接着，阿里奥斯托的配奥尼亚骑兵和克林德尔的佣兵也奉命进攻。为了对抗起见，比沙斯也派遣巴克特里亚和赛西亚的骑兵前进。这些兵力突破了马其顿骑兵的队形，使他们受到重大的损失，因为赛西亚骑兵的人和马都有较好的装甲保护。尽管如此，马其顿军的纪律和勇气也开始表现出来，他们一个中队又一个中队，连续向敌人发起冲锋，终于将比沙斯的攻击击退。当马其顿骑兵首先发生混乱时，大流士也就抓住这个机会，发动他的战车部队，希望把敌人的方阵冲散。可是当他们接近时，布阵在马其顿骑兵前面的阿吉里亚尼亚人和巴拉克鲁斯的部下，用箭和标枪的阵雨阻止了他们。这样就结束了马其顿右翼方面第一阶段的会战。

第二阶段的开始，是阿里提斯奉命攻击那些迂回马其顿军右翼的敌军。接着，亚历山大亲自率领马其顿的骑兵，向内旋转，构成一个楔子，连同右面四个团的步兵，冲向敌军，此时敌军由于骑兵已经前进，所以正面出现一个缺口，他就率领骑兵直接向大流士冲去----这是这次会战的转折点。
这次骑兵冲锋，在左面还有长矛如林的步兵方阵密切支持。这个声势骇人的攻势使波斯国王受到震惊，立即逃出战场之外。此时本来在亚历山大右方的波斯骑兵，发现后方已经受到阿里斯特的威胁，也开始逃走，马其顿人尾随追击，杀伤颇多。这个景象应该是足够惊心动魂，因为库蒂斯和狄奥多拉斯都说：由于大量敌军纷纷逃命，所以掀起满天尘雾，几乎使任何东西都很难分辨清楚，所以马其顿人才没能俘获大流士，只有一片喊叫声和马鞭啪啪的声音，可以作为追击者的向导。
当右翼方面战斗正在进行之际，左翼方面也同时发生了恶战。由于亚历山大的斜进，所以左翼的位置就落在右翼的后面，而亚历山大的勇敢冲进又使左翼与右翼之间出现了一个缺口。于是印度人和波斯人的骑兵，就从这个缺口中涌入，直扑马其顿的行李营，试图救出大流士的家属。按照阿利安的记载，这里的战况变得异常危急。幸亏预备队的指挥官听到了这个消息，马上就按照事先的命令，很轻快的旋转过来，在波斯军的后方出现，把他们杀伤了不少。
当战斗还在进行的时候，在大流士右翼顶点方面的骑兵，也绕过了马其顿军的左翼，从侧面攻击巴尔米尼奥。巴尔米尼奥就受到了敌人的包围，他立即派出一个传令兵，把他现在所处的紧急情况报告给亚历山大。亚历山大正在追击波军左翼方面的残部，他马上率领马其顿骑兵转过头来，向波斯军的右翼攻击。此时波斯的骑兵也恰好退回来，却发现退路已被切断，开始进行顽强的战斗。双方苦战不已，但最后还是亚历山大获得胜利。

巴尔米尼奥之围已解，于是马其顿军再继续追击，一直到深夜为止。接着他们又用强行军向阿拉伯纳城赶去，前进了大约三十五英里，但是并未能俘获大流士，他早已溜走了。
这场会战中的死伤数目，连猜测也都很困难。阿利安估计波斯军被杀者为三十万人，而被俘者则更多，至于亚历山大方面则认定只损失一百个人和一千匹马。库蒂斯说波斯军战死了四万人，而马其顿军则为三百人。狄奥多托斯则估计双方分别为九万人和五百人。
现在，亚历山大对大流士暂不作进一步追击，而改向巴比伦前进。这个城是未设防的，因为它的城墙早已被拆毁。当他进城之后，立即命令重建马尔达克的神庙。接着他又进到苏沙，在那里他夺获了五万“塔伦”的金条（每塔伦值英镑三磅十七先令十个半便士。总值12,000,000镑）接着又追到巴沙尔格德，在那里没收了十二万“塔伦”的金条（总值29,000,000镑），从那里又到了皮尔西波利斯，作为一种形式上的报仇行动，他烧毁了克尔克斯的故宫。当他在皮尔西波利斯的时候，接到安提波特尔的报告，说在米格罗波利斯的前方，他进行了一次大会战，击败了斯巴达军，杀了斯巴达国王阿吉斯。从此伯罗奔尼撒同盟被其解散，连斯巴达本身也被迫加入了科林斯同盟。
公元前三三○年的冬天里，亚历山大离开了皮尔西波利斯，向艾克巴塔拉进发，在那里他又夺获了18万塔伦（总值43,785,000英镑）。但是这次大流士又逃脱了。最后他在十一天之内，前进三九○英里，才终于赶上了大流士，可是却发现大流士已为比沙斯所杀。大流士一死，亚历山大的政治目的已经达到，靠着武力他已经变成了万王之王。因此，他又必须在东部各省建立权威，以使这个帝国屈服于自己的意志之下。并且尽可能使它们获得一个安稳的边界。

他征服了里海地区，于是向东前进到希拉特，在那里建立了在亚洲境内的亚历山大城。其后向南前进到希尔曼德河上，这条河在戈德洛西亚北面边界上面：从那里又向东北走，在哈兹尼建立了阿拉恰西亚境内的亚历山大城。
在喀布尔，他又建立了高加索的亚历山大城，从那里，于公元前三二九年的春初，他越过了哈华克隘路，并翻越兴都库什山脉，收伏了巴克特里亚，渡过阿克索斯河，进入了赛西亚。于是建立了一连串的要塞以保护他的北疆。其中最重要的一个是在贾克沙尔提斯河上的亚历山大艾斯恰提。
他与赛西亚人缔结了同盟，为了要收买巴克特里亚的人心，他又与该国元首，阿克雅提斯的女儿罗克沙拉结婚。到了公元前三二七年暮春时节，他才率领大约二万七千人到三万人的兵力，沿着传说中狄翁尼沙斯和赫拉克里斯所曾经走过的旧路，向印度前进。在喀布尔，他把兵力分为两部分，一半由希法斯辛和皮尔地卡斯率领着，从克贝尔隘路进发。他自己率领一半兵力，经过齐特拉尔征服了许多山地中的部落，于是再从斯华特下行至印度河上的阿托克，在那里又与希法斯辛会合在一其。他渡过了印度河，进到了海达配斯河上。在公元前三二六年，他在那里击败了印度国王婆拉斯，这是他的四大会战中的最后一个，如果单就战术而论，这次才算是最卓越。由于佩服他的勇敢，亚历山大让婆拉斯仍然复位为王。接着他灭了桑加拉，越过了阿西尼斯河，他的最后目标为达到恒河，直到海边为止。这很明显，是他理想中最安稳的东界。
可是他的军队跟随他已经走了差不多一万七千英里，并且已经到达了大流士帝国的东界，所以拒绝再往前走。他十分勉强地停止了前进，准备回国。在尚未掉头向西之前，他在海达配斯河上，建造了十二个祭坛，以谢神和纪念他自己的功业。此时在他的军营中有一个流亡的印度酋长，名字叫作桑德罗库图斯，几年之后，这个人居然效法亚历山大，建立了一个伟大的毛雅恩帝国，其首都设在恒河岸上的波利波塔。

既然无法用海洋来巩固他的东部疆界，按照他的看法，第二条最好的防线似乎就应该是印度河了。而如果能从海上使印度河河口与幼发拉底河的河口相连系，那么价值就更大，因为所有波斯的沙漠和印度的西部山地，都被囊括在其中。
亚历山大开始西归，在耶仑建立了一支舰队。公元前三二六年十一月间，舰队完成了，在对祖先赫拉克里斯和阿蒙等神祗奠酒上祭之后，他就开始出发。在南进途中，他与马利人打了一仗，几乎丧失生命，最后终于到达印度河的三角州上。他对该河出海口作了一番勘察之后，在巴塔拉建立了一个海军基地，命令他的海军司令，尼尔巧斯率领一支舰队，大约有船一百到一百五十艘，向西行驶去寻找波斯湾。他再把陆军分为两部分，命令卡拉提拉斯率领较多的一部分，取道波南隘路和坎大哈，回到皮尔西波利斯。而他自己则带着较小的一支兵力，约八千到一万人，沿着戈德洛西亚沙漠的沿海地区，向波斯进发，目的是为了在海岸上为尼尔巧斯的舰队设立补给基地。在这次行军中，他损失了大部分行李和许多非战斗人员，但是他的战斗兵力都没有太多的损失。最后，三支兵力都能愉快的回来，而通往印度的海上航线也被打通了。
公元前三二四年春天，他回到苏沙，为了庆祝他的成功，举行了一个巨大的欢宴，在这个欢宴中，他和许多部将，还有一万名士兵，都跟波斯女人结了婚。这个举动象征着征服者与被征服者的界线已经不再存在。自从色诺芬的时代起，对于希腊有一个经常存在着的威胁，那就是有许多飘泊的希腊人，愿意出卖生命当佣兵。为了解除这个威胁，他下令所有的科林斯同盟国家允许这些人携眷返国。因为这个命令已经超出了最高统帅的权力之外，所以他又设法来解释这个变例。他向各国发出训令，要大家承认他是神，这样就可以不受同盟条约的限制了。各国都不敢不听从，于是流亡的人们纷纷回家。

不久以后，他又决定把所有服役年龄已满的老兵，都送回希腊去。他在阿皮斯作了这个合乎常理的决定，但是却引起了马其顿人的强烈反对，他们猜测亚历山大的目的是为了讨好波斯人，故意排挤他们，并且将要把他的政府中心从马其顿迁往亚洲。不久这种不满情绪引起了全军叛变，只有步兵禁卫军例外。军人们要求回家，并且请亚历山大与他的父亲和阿蒙去打仗好了。亚历山大把叛变的领袖予以拘押，使叛兵不敢乱动。接着他宣布解散全军，并开始建立一支波斯军队。这个惊人的行动使叛变消弥于无形，接着他又继之以安抚的工作。他举行了一次大宴会，一共请了九千个客人，这个欢宴也象征着他所希望在其帝国中所建立的和平。马其顿人和波斯人在战争中本来是死对头，现在都和他同坐一席，其他各个种族也都有代表参加。阿利安的记载说，亚历山大和他的同伴们用同一个碗喝酒，也举行一样的奠酒仪式。亚历山大起来为和平而祈祷，他说马其顿人和波斯人都是他的帝国中的人民，所以应该像一个社会中的伙伴一样（不仅是臣民）。他认为全世界上的人民都应该和平相处，万众一心。这也就是大家始终不曾做到的四海一家的观念。他从前即曾说过所有的人类，都是一个父亲的儿子，所以他的祷文也就表示他相信他是肩负神的使命来调和这个世界。虽然当时在座诸人没有一个能够预料得到这个祈祷其实是他一生事业的顶点。
公元前三二三年春天，他回到巴比伦，这也是他所选定的首都。在那里他接见利比亚的大使，该国的使臣把皇冕献给他，称他为亚洲之王。意大利诸国也都有使臣来向他朝贺。
在巴比伦，他忙于计划许多探险和开发的工作。其中一个是去里海探险，想发现它到底是一个大湖，还是一个海湾。其次还有对波斯湾地区的开发。为了后者，他又在巴比伦建筑了一个巨大的海港，船只可以从那里驶出，以便在波斯湾的东岸上建立殖民地。他又想开辟从巴比伦到埃及之间的海路，并使后者经过上次尼尔巧斯所发现的航路，与印度联系起来，并且还想环绕阿拉伯航行，他想亲自领导这个远征。当舰队还正在建造的时候，他又改革方阵的编制，把波斯的轻装部队，与马其顿的重步兵配合在一起。

这些伟大的计划没有一个能够完成。还在准备阶段中，六月二日他突然害了疟疾，病势日渐沉重，被抬入了尼布恰德里查尔宫中。六月十二日，他的老兵们排成纵列，在他面前沉默地鱼贯通过。他躺在那里已经不能说话了，可是他还是最后一次检阅了他们，抬起头来向他们行注目礼。第二天，公元前三二三年六月十三日的黄昏时候，他驾崩了，享年三十三岁，一共在位十二年八个月。他被葬在亚历山大城。
他逝世之后，他的大帝国随即分裂，一共变成了四个大王国----埃及由托勒梅统治，亚洲由塞鲁卡斯统治，马其顿由安蒂贡尤统治，而在印度则为康德拉古其兹帝国----可是他的四海一家的观念却永远不会消灭。当他从印度回到苏沙的时候，他曾经让马其顿人和波斯人进行了一次大规模的集体结婚，这也象征着种族的融和。此后在他所建立的大城中，也就变成了习以为常的事情。这样许多的种族都混合为一体，而这种混合又产生了一个共同的文化----希腊文化。
在他逝世之后不久，这些城市中最大的一个----亚历山大城就变成了这种新文化的动力来源。它成为世界的集会所。莱拉赫说：在这个城里，无尽的好奇心驱使人们，去追求和扩展各个方面的知识。他们希望能够知道一切，能够解释一切。他们遍读古籍，到世界各地去旅行。他们把今天所谓“科学”的研究，已经发展到了相当的高度，这是与所谓哲学具有明确分别的。在那里发现了蒸汽动力，数学和力学的知识也都有发展。许多新的信仰和知识，向东西两面交流着。
由于亚历山大所采取的财政制度，也使得这种融合的程序加速。在他尚未出发作他的巨大冒险之前，他一定早已认清了他父亲权力的来源，大部分是因为他在戴内斯保有金矿。此外，在埃及的时候，他也一定认识到黄金是被当做神物看待的，在埃及国王的坟幕中都有大量的黄金殉葬。他夺获了波斯的大量存金之后，就把它们熔化铸成金钱。他不仅发行了货币，而且也创立了一种统一的标准以统一财政制度。在他死后，托勒梅垄断了在埃及的全部银行事业，而经过他们在亚历山大城的中央银行，他们也处理与其他各国的贸易关系。韦尔克恩也曾这样的说：

在亚历山大的战争中，东西方过去的障碍物都被取消了，而在下一代中，有数以千计的希腊商人和技工到这个新世界中去，他们在象雨后春笋一样兴起的新希腊城市中，去寻找他们的好运。这样一来，这两个原先分立为二的圈子，就逐渐的融合起来，变成一个单独的经济圈。当西部地中海也被吸入了这个在东方所发生的巨大革命性轨道之中时，最后就形成了一种世界性的商业关系。它包括着全部有人居住的世界，从西班牙到达印度，并经过中亚到达中国。这个发展仅仅在罗马帝国统治之下，最后才终告完成，但却是因为亚历山大征服了亚洲，才奠定了基础。
在他死后所建立的大王国，也都是以神授王权为其立国的基础。正如坦恩教授所说：自从他死了之后，所有的神话传奇就都开始附会在他的名字上面。以他为中心，整个东方的梦想世界都逐渐发展成形，他把文明世界从一个轨道中，纳入到另一个轨道之中。他开创了一个新纪元，一切的情形都不再可能回到过去的状况了。
在公元前三世纪的中叶，在第一次布匿战争结束之后，希腊文化才开始对于罗马社会发生影响。而在第二次布匿战争之后，在西庇阿家族的领导之下，这个影响更加不断扩大。韦尔克恩说：首先给亚历山大上尊号为“大帝”的，就是罗马人。研究希腊史的人可以在亚历山大和伟大的西庇阿·阿非利加之间，作一个对比，后者是汉尼拔的征服者和罗马世界帝国的创立者。罗马人称西庇阿为朱庇特神的儿子，把亚历山大的神话套在他的身上，说他是神蛇的后代。
以后，奥古斯都也是一个亚历山大的狂热崇拜者，在他的统治下，把皇帝当作神圣世界统治者的崇拜就正式建立起来，他把他的肖像刻在国玺上面，于是亚历山大的梦想至少有一部分兑现了。因为在罗马的和平时代，西方世界第一次尝试到长期和平的幸福。从亚历山大为神圣皇帝的观念，再加上他自己所说的“神是所有人类的共同父亲，但是他却把最好的人当作是他的亲生子。”这句话，到基督教的建立，和把罗马皇帝的世俗统治转变为中世纪教皇的精神统治，其间只一步之差。更进一步说，尽管回教是基督教的最大对头，可是阿拉伯主义如果不跟在埃及、叙利亚和小亚细亚的希腊主义相接触，它也许就不能创立起来。