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挑戰傳統，以身試菌-----2005年諾貝爾醫學獎的故事

http:///pc/pccon.php?id=2289&nid=24016

By Jimmyzhang

2005年10月，澳大利亞的馬大夫(Barry Mashall)和沃大夫 (Robin Warren)在他們的發現正式發表二十一年後，終於名至實歸獲得諾貝爾醫學獎。諾貝爾“生理學或醫學”獎項很少頒發給在第一線工作的臨床大夫，上一次還是1990年，獲獎的是兩位畢業於哈佛大學醫學院的美國大夫 Joseph E. Murray 和 Donnall Thomas，表彰他們在人類器官和骨髓移植領域的開創性工作。這次有點不同，兩位獲獎大夫來自名不見經傳的澳大利亞西部小醫學院，而且是歷時77年以後，諾貝爾獎再次光顧細菌學這個“低科技”領域，讓許多人迷惑不解，中文網絡上就有人說05年的諾貝爾醫學獎科技含量不高云云，興趣之餘，我查了些資料，寫了一個關於潰瘍病研究歷史的科普。看見老刀多次提到這個諾貝爾獎，今天我做些刪減，把幽門螺桿菌發現的歷史做一個回顧，貼在這裡。

早在1875年，一個波蘭大夫就寫文章報告說他在胃裡面看見了螺旋狀的細菌，這個發現得到其他很多大夫的證實，由此很早就有人懷疑胃炎和潰瘍病是不是跟細菌感染有關係。但是，胃裡面的鹽酸濃度實在太高，很難想象有什麼細菌能夠在這個環境下生活。1954年，美國胃腸病專家帕大夫 (Palmer ED) 發表了一篇文章，他觀察了1180例胃的組織標本，探討螺旋桿菌是不是在胃裡面有生長繁殖，導致炎症，最後得出的結論是：這些細菌來自於口腔，胃裡面沒有細菌生長，如果看到有細菌生長，那是因為胃組織死亡以後在那裡繁殖起來的。那時候沒有人懷疑他的方法有問題，他那一千多病例就是說服力，他的結論幾乎成了鐵板釘釘的理論，從此以後30年間，大家就集中精力關注制酸劑的研發去了。

不信邪的人總還是有的，澳大利亞西部皇家佩思醫院（Royal Perth Hospital）的病理大夫沃侖 (Warren JR) 就是其中一個。隨着電子顯微鏡研製成功，病理研究進入了一個更高的層次，這時候就有不少人在胃裡面很確切地看到有螺旋狀細菌，沃大夫的發現比較獨特一些，他發現這些細菌所在部位，基本上都是胃有炎症或者潰瘍的地方，於是，1980年開始他就在他們醫院裡面宣傳他的觀點，並且在醫院內部刊物發表了文章，認為胃炎和潰瘍病與螺旋菌感染有關，美國那個帕大夫的方法有問題，所以他才沒有看見細菌。據說當時被許多同事嘲笑，大家都覺得他是在胡說八道。1981年，胃腸病科來了個年輕大夫 Barry Marshall，到這裡來作胃腸病Clinical Fellow的，因為要完成一篇論文，他聽說了沃大夫的出格觀點，就跟沃大夫說，我想在病人身上驗證您的觀點。一個偶然的機會，他有一個潰瘍病人，因為其他原因吃四環素一段時間，發現潰瘍病居然好了，他給安排了胃鏡檢查，確認這個病人的的確確是痊癒了，這時候，他更相信沃大夫的觀點是正確無疑了。於是，馬大夫找到了他們醫院微生物部門的好教授 (Goodwin CS)，提出要在微生物實驗室做潰瘍病細菌培養研究，這個好教授覺得，他不過是個不太懂科學研究的臨床大夫，心想，微生物這麼高深的東西，你哪裡玩得轉，混篇文章提職稱而已。他跟馬大夫說，準備做100個病人吧，沒再當回事，也沒給安排個技術員幫忙。馬大夫臨床看病之餘，收集些病人胃黏膜標本到微生物實驗室做細菌培養，由於這個細菌的形態接近空腸彎曲菌，就按照空腸彎曲菌的培養條件進行培養，一個個病人取標本，做了34個標本，都沒有看見任何細菌生長。

到了1982年復活節長周末，放假了，實驗室沒人上班，馬大夫做了一個培養，就扔在那裡回家過節去了，心裡大概在說，反正也是沒戲了，懶得打理它了。六天以後回醫院，取出細菌培養板子一看，激動得差點把培養板子掉地上，長了一個菌斑！那是1982年4月14日，歷史性的突破就這麼產生了，人類第一次成功培養出幽門螺桿菌。馬大夫很機警地收集了這些細菌並且用最可靠的方法把這些細菌做了長期保存，這個菌株編號為NCTC11637，目前仍然是幽門螺桿菌研究的一個傳統菌株。秘密在哪裡呢？就是這培養時間了，標準培養時間是48小時，沒有看見細菌，那就是沒有了，因為復活節長周末，多培養了四天，細菌就長出來了。

此後，馬大夫繼續培養細菌就很順利了，他得到電鏡室主任 Armstrong 的幫助，在100個胃組織標本中，發現34個標本有螺旋桿菌，其中11個標本成功培養出來了細菌。這時候，微生物學家好教授仍然沒有把這歷史性發現當回事(可能馬大夫故意瞞着他呢，誰讓你不給俺安排個技術員監督我的工作來着)，他休長假去了，後來他自己說，這是他一生最昂貴的一個假日。好教授休假的時候，馬大夫跟沃大夫就準備投文章了，馬大夫把他們的研究結果和觀點送到1982年澳大利亞消化學年會，論文摘要被直接退稿，馬大夫於是只好把文章轉投腸彎曲菌感染的國際學會，文章雖然被接受了，他們的觀點卻被很多微生物學家嘲笑，不過，也有幾個聰明人看出來了門道，回去很快重複了馬大夫的實驗，趕了幾篇論文過兩年發表出來，也算得上國際領先。第二年，馬大夫和沃大夫補充了一些內容，感覺比較有信心了，準備往雜誌投稿，但是他們之間觀點出現了分歧，誰也說服不了誰，同事有人就建議，你們乾脆各寫各的算了。他們就各自寫了一篇很謹慎的文稿，投給英國醫學雜誌《柳葉刀》(Lancet)，還好，這個《柳葉刀》的編輯刀還不算太快，沒把他們寫的東西砍掉，而是作為主編通訊(letter)發表出來了。於是，1983年6月4日的英國《柳葉刀》雜誌就出現了他們兩個分別寫給編輯的信，介紹他們的發現和他們認為螺旋桿菌可能是潰瘍病病因的觀點，記錄了這一段光輝的歷史。倒霉的微生物學家好教授，因為休假去了，《柳葉刀》的歷史記錄，就沒有他什麼事兒了，為此，他從此與馬大夫鬧翻，後來發表的關鍵文章也沒有了他的名字。多年以後，好教授成了幽門螺桿菌研究專家，分類並命名了“幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）”，在不同場合還經常說，馬大夫不過是個臨床醫生，不太懂微生物學(這大概就是天才和專家的區別吧)。

不過，你要是以為，在柳葉刀雜誌發表一個通訊，就能得到科學界承認，那就大錯特錯了。很多年以後倫敦大學著名胃腸病學家龐教授(Roy Pounder)回憶，直到80年代末，他到澳大利亞講學，提到澳洲有個年輕的馬大夫認為細菌感染可能是潰瘍病的病因，居然還引來哄堂大笑。然而，不管別人怎麼看，馬大夫相信他自己的研究結果是可靠的，更重要的是，他堅信他和沃大夫關於潰瘍病感染病因的觀點是正確的。為了證明他分離出來的細菌確實可以引起胃病，馬大夫先設計了動物實驗，試圖在豬胃裡面產生潰瘍病，但是實驗沒有成功。1984年7月，馬大夫決定自己做一回實驗動物，用他自己的胃做實驗。他先做了胃鏡證明他自己的胃是非常正常的，然後，培養了一瓶從一個66歲的潰瘍病人胃裡面分離出來的螺旋桿菌，當飲料喝了下去。14天后，馬大夫出現明顯的噁心、嘔吐症狀，又過了10天，他再次做胃鏡檢查，發現確實產生了胃炎，取一小塊胃組織出來，也看到了螺旋桿菌感染。此後，跟他一起做臨床研修的莫大夫 (Morris) 也自告奮勇地參與他的臨床實驗，吃了另外一個菌株，出現相似的表現，並且也確認了胃內螺旋菌感染的存在。馬大夫的胃病10多天后自然痊癒了，莫大夫比較倒霉，花了五年的時間才把潰瘍徹底治癒。

至此，馬大夫終於完成了“科赫原理”的全部四項要求，證明了他發現的螺旋桿菌是引起胃內炎症、潰瘍的病因。1984年，馬大夫和沃大夫合著的正式論文在《柳葉刀》雜誌發表，標誌着這一研究成果終於得到主流學界的承認。馬大夫和沃大夫的這個發現，不僅徹底改變了醫學界對潰瘍病這個常見病病因的認識，為根治潰瘍病提供了可靠的方法，更加重要的是，讓醫學界認識到，一些長期被廣泛接受的觀點，也不一定是正確的，導致醫學界對於其他一些慢性病的病因進行重新探討，而微生物學領域也因此產生了一個新的研究高潮。此後，馬大夫和沃大夫獲得了許多國際大獎，今年的諾貝爾醫學獎應該說是名至實歸。

到這裡，潰瘍病的病因終於找到了，84年以後，這方面的研究就迅速在全世界廣泛展開，按說，病因發現了，治療潰瘍病就容易了，幾片便宜四環素下去就痊癒了。可是事情並沒有那麼簡單，大多數大夫們接受長期傳統的胃酸學說教育，對於止酸劑的迷信不是一兩天能夠破除的。另外，幾個大藥廠從止酸劑獲取大量利潤，四環素那麼便宜的東西，把那慢性病都給治好了，他們豈不是要喝西北風去啦，所以，他們基本上不贊助幽門螺桿菌這方面的臨床研究，並且力阻這個觀點的流行，在國際胃腸病會議上也儘量掩蓋相關成果。美國這邊，十年以後還不接受這個四環素療法，直到1994年，再美國做訪問學者的馬大夫忍無可忍之下，給一個議員寫信說，我不知道為什麼一個幾毛錢四環素就能治好的病，NIH還大量投資去研究什麼制酸劑，花幾十塊錢都搞不定，長期遷延復發。在國會的壓力下，1994年NIH舉行了聽證會，終於接受抗菌治療作為潰瘍病正規治療，FDA 也把抗生素列入了治療潰瘍病的正規方案，抗生素治療潰瘍病到這時候才算是名正言順了。