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四屆人大開過以後，周恩來非常知趣地按照毛澤東的意思，繼續留在醫院裡，讓鄧小平放手工作。當然，這也和他的病情不斷反覆，變得越來越複雜有關，需要做進一步的檢查治療。鑑於周恩來尿血的問題始終沒有中斷，時好時壞，而大便中又出現了潛血，一九七五年二月初，醫療組決定對他先施行膀胱鏡檢查治療，然後再對他的腸胃系統做全面的檢查。為此，周寫信給毛，報告他近來的病情發展和治療方案，並特意表示：檢查後"不論有無病變，仍繼續住院療養"。

然而，檢查的結果卻不妙，不僅發現周恩來體內的膀胱癌再度復發，而且在三月間兩次作鋇餐檢查時，又發現他患有結腸癌，其中大的一個已經有核桃那樣大，這不啻是雪上加霜，使整個治療工作更加棘手。

醫療組經過研究後，認為事不宜遲，需要報請中央批准立即作切除手術。由王洪文、葉劍英，鄧小平、張春橋組成的主管周恩來治療工作的中央政治局當委四人小組隨即批准了醫療組的報告，但是還鬚毛澤東最後點頭同意。

在這種情況下，周恩來只好親自寫信給毛澤東，報告自己的病變情況，在說明結腸發生病變的歷史成因時，特意向毛表示："這一大腸內的腫瘤位置，正好就是四十年前我在沙窩會議後得的肝膿瘍那裡穿腸成便治好的，也正是主席領導我們通過草地北上而活到現在的。"這番話的用心，盡在不言之中。幾天后，毛批准了對周施行手術的報告。

三月二十六日，由眾多專家所組成的治療班子對周恩來作了長達八個小時的手術，切除了結腸腔內靠近肝曲部位的三個癌瘤，其中大的直徑有三公分，呈菜花狀，同時又再次給他作了膀胱癌電灼術。經過這樣一番大的折騰後，周的身體變得更加虛弱，手術後很長時間下不了床，即使再想"逞雄"(周本人的話)，也是心有餘而力不足了。於是，他只好躺在病榻上會見了來訪的突尼斯總理努伊拉。儘管這樣做不大禮貌，但出於對方執意要見，而本來一向注重外交禮儀的周氏又實在無法起來見客，也就只好加此了。九月二十日，周恩來施行了住院後的第四次大手術。這次手術是醫療組面對周的病情出現惡變的情況下，為了儘量延長他的生命而作的努力。手術前，周恩來自知這次生死難料，很有可能下不了手術台：因而作了最壞的準備，特意趕在這次手術前，把該做的和想說的一一交代清楚，在臨進手術室前，周要來了他在一九七一年中央批林整風匯報會上所作的關於"伍豪啟事"問題專題報告的錄音記錄稿，將自己一個人關在衛生間裡，把該稿從頭到尾又審訂了一遍，然後又提筆給毛澤東寫信，請求把這份報告發給全國各省區的第一、二、三把手，人手一份。

當時，醫生已經給周恩來使用了麻醉前的鎮靜和止痛藥物，一切準備工作也已就緒，葉劍英、鄧小平、張春橋、汪東興等中央領導人亦到場守候，就等周本人出來。其間，鄧穎超和保健醫生曾先後進去催促，但他毫不理會，強忍病痛和藥力發作後的反應，繼續伏案閱讀和寫作，讓眾人足足等了一個小時。寫完後，周恩來又在關於"伍豪啟事"報告的封面上鄭重地簽上他本人的名字，註明時間、地點後，才打鈴出來，並當眾拜託鄧穎超向毛澤東報告此事，要求將這份報告"向全國各省、市、自治區各發一份存檔。"

在了卻了這樁心事後，周恩來在醫護人員的簇擁下，被推向手術室，躺在平車上的周氏這時已經極度疲憊，不過神志卻很清楚，他知道自己還有一件事情要做，耶就是要在生死交關之際，當着大家的面為鄧小平講話，藉此向毛澤東進言，不要在政治上再翻來覆去了。周恩來的保健醫生張佐良在場目睹了這一情景，在他的回憶錄中作了如下記述：

當平車行進到距手術室門口約幾米遠處，周恩來忽然微微地向右邊側過頭去，以低沉而沙啞的聲音問道："小平同志在哪兒?請他過來一下。"我即高聲向後面傳話："小平同志，總理請你過來。"

鄧小平的聽力不好，後面有人轉告他。他急走幾步，來到了總理躺的平車右側。周恩來一見鄧小平，立刻從被子裡哆哆嗦嗦地伸出手來，用力地握住鄧小平的手，他異常激動，聲音嘶啞，顫抖而使勁地當着眾人的面喊道："小平同志，你這一年多來的工作證明，你比我強得多！"鄧小平聽罷總理的話，面部表情嚴肅而帶激動，他緊緊地握一下總理的手，未說什麼話，只是站在一旁，向總理揮手致意，含淚目送總理進手術室，祝他一路平安!

在場的醫護人員覺察出周恩來今天的情緒過於激動，擔心這樣對手術不利，於是加快了推車的速度，然而，就在進入手術室的剎那間，周恩來突然用力大聲喊道："我是忠於黨，忠於人民的!我不是投降派!"在場的人莫不愕然相視，在無言之中體會這番話的含意。鄧穎超則讓在場的汪東興把這個情況向毛澤東報告。應該說，知夫莫若妻。最了解周恩來心思的還是鄧穎超，甚至可能就是兩人事先商量好的，有意說給毛澤東聽的，向毛討還自己在政治上的清白，不容許用"莫須有"的罪名來玷污他革命的一生，而並不僅僅是內心悲憤難抑的宣泄。