再訪廣島

【德】麥考·帕默  著

郎倫友  譯

第二章  第十一節

2.11 生物輻射效應

2.11.1 DNA（脫氧核糖核酸）的損傷和修復

  我們已經看到了，電離輻射把分子轉化為自由基（見2.4.1一節）。有一種豐富而又特別活躍的自由基就是羥基（），它是由水轉化形成的。羥基與細胞內的任何物質都能發生反應，包括蛋白質分子和細胞膜。但它最主要的靶物質是DNA，這並不是因為與DNA發生的是什麼特殊的反應，而僅僅是因為DNA的特殊生物學功能。其他分子一旦受到損傷，總是能夠被替代，但DNA卻不能——它由每個細胞和每個有機組織遺傳給下一代。因此必須保護DNA免於受到任何損傷，因為即使一段DNA（一個基因）發生哪怕一點點化學變化，都能引起潛在的具有嚴重後果的遺傳突變。

  生物體在進化的過程中經受了自然界的輻射，已經開發出了一種相當精密的機器，能夠複製被輻射損傷的DNA。為了發現損傷，這台機器不停地掃描DNA，一旦發現損傷，就會根據損傷的程度作出反應。如果認為損傷是有限的，細胞就會盡力進行修復。在許多情況下，這種修復都會十分成功，DNA恢復到原來的完好狀態；如果DNA的兩個鏈條有一條是完好的，修復的機會很大，因為完好的DNA鏈條能夠為修復另一條提供樣板。相反，如果一個DNA分子的兩根鏈條都被切斷，細胞仍然有可能成功修復斷裂，恢復為一個完好的DNA分子；但是兩根鏈條上最關鍵的核苷酸序列可能發生了改變。一旦出現這種情況，損傷就有可能變成永久性的——發生的突變現在就會遺傳給所有的子細胞。

  只要羥基的局部濃度足夠高，一個羥基就能夠輕而易舉地切斷一根DNA鏈條。然後有可能在一對鏈條上同時發生斷裂，發生上文所述的雙股鏈條斷裂的情況。（腳註19）這就是為什麼α-粒子在很短的距離內能夠沉積所有能量，從而產生很高的局部能羥基濃度，具有非常高的相對生物效應的原因。因此，羥基是由電離輻射引起DNA損傷的主要介質。

2.11.2 細胞凋落

   DNA的修復似乎是一種“很容易理解”的應對策略，一個令人感到很意外的策略是細胞凋落，或者叫程序性細胞死亡。人體中每一個含有DNA的細胞（腳註20）在DNA受到的損傷過大時，都會“剖腹”自殺，因此有害突變在後代中發生的機會變得更大。在對凋落細胞的觀察中，看到的關鍵性效應是含有DNA的細胞核的毀滅；這種情況用普通的光學顯微鏡就能觀察到，而且是分子級的DNA碎片。

   有趣的是，在不同的組織中，細胞對DNA損傷水平的重視程度明顯不同，它們不但會放棄修復，而且讓細胞凋落。這種組織依賴性閾值在很大程度上說明了在輻射過程中觀察到的器官損傷的順序。在主要的器官系統中，首先受到影響的是骨髓，各種類型的血細胞的再生也隨之受到影響；其次最敏感的是腸粘膜。另外，由於對DNA損傷的這種反應深入到了各種組織中，因此可以理解，除了輻射，其他損傷DNA的物質（如硫芥子氣）當然也會造成類似的器官損傷。

2.11.3 細胞增殖速率和輻射敏感性

  輻射敏感性的差異不只存在於組織之間，而且也存在於組織之內。在一個再生能力活躍的組織里，細胞們形成一個亞群連續體，這個連續體包括從快速分裂且未分化的細胞到那些已經完全分化不再分裂的細胞（圖2.6）。大多數快速分裂的細胞也是對輻射最敏感的細胞；分化了的細胞已經獲得了組織的所有特性，它們需要起組織的“工蜂”作用，對輻射的敏感性很低。

圖2.6  組織內細胞的輻射敏感性和分化。

Low dose ：低劑量  ；     high dose：高劑量；

Radiosensitivity：輻射敏感性 ；  latency interval：潛伏期  ；Differentiation/tissue function：分化/組織功能；

Time/cell generations：時間/細胞世代。

在大多數組織內，都存在一個處於分化階段的細胞連續體。分化最少、再生能力最強的細胞對輻射也是最敏感的。因此較高的輻射劑量將會耗盡較多的高分化細胞，縮短潛伏期，而充分分化的功能細胞的缺乏就成為了臨床表現。

  如果組織暴露在劑量比較低的輻射中，那麼只有最敏感、分化最差的細胞有可能被殺死。不完全分化的細胞將繼續成長，維持組織功能一段時間；這與對潛伏期的臨床觀察是一致的。在這種潛伏期中，一個接受輻射治療的患者可能表現得很穩定，甚至有所改善。較高的劑量也會傷害不完全分化的細胞，幹細胞。所有分化的細胞都是從幹細胞中產生的，因此這種傷害導致對組織的不可逆轉的、潛在的損傷。這些觀察結果都與急性輻射病有直接關係。

2.11.4 輻射效應的確定性和隨機性

  每一次由於電離輻射所造成的DNA損傷，基本上都是隨機發生的。有些整體生物效應即使是發生在個體身上，肯定也服從大數定律，它們以一個可預測的確定的方式表現出來。任何DNA的損傷都會促使細胞凋落，不管它們處在基因組的什么正確位置上，只要受損的DNA的數量超過了特定類型的細胞的特定閾值。這個閾值就是損傷的數量在可預知的範圍內隨輻射劑量的變化。此外，由於細胞凋落是輻射病和胎兒死亡或畸形的潛在機制，所以這些也是由一定的劑量反應關系所決定的；當劑量超過2戈瑞（Gy）時，這兩種情況就會變得明顯起來。（見8.2節和12.1節）輻射性白內障也屬於這類情況。（見12.3.2一節）

  另一方面，輻射誘發的DNA損傷為了把一個正常的細胞轉化為癌細胞或白血病細胞，就必須以特定的方式影響每一個特定的基因。整個損傷只有非常小的部分會受到這種特定的影響；所以癌症和白血病即使是在那些曾經暴露在高劑量輻射中的人群里也是相當罕見的。此外，大多數癌症都不是經過一次，而是多次細胞突變才引發的，然後變為嚴重惡性的。輻射可能會導致一些突變，但還需要額外的基因突變才能顯現惡性的表現型。因此，癌症和白血病要在事件發生後幾年，甚至幾十年才變得明顯。（腳註21）

  由於癌症和白血病是個體的隨機事件，與輻射劑量無關，當然它們在人群中有它們自己的大數定律。然而對於癌症與暴露在輻射中的確切劑量的關係，目前仍然存在爭議；沒有多少研究能夠聲稱對大規模的人群進行過調查。（見12.1.5一節）

2.11.5 輻射與硫芥子氣各自引發的DNA損傷的相似之處

  以上我們已經指出了DNA的雙鏈斷裂是電離輻射引起的突變和細胞死亡的關鍵機制。關於這一點，我們應該注意的是，儘管潛在的化學反應是不同的，不涉及羥基，但硫芥子氣也能夠造成DNA雙鏈的斷裂。【52】這個研究結果可以說明硫芥子氣的生物效應與輻射的生物效應驚人的相似。關於硫芥子氣與DNA的反應以及與人體內其他分子的反應，我們將在第七章進行更加詳細的討論。

【腳註】

19，然而關於誘導雙鏈斷裂是只需要一個羥基還是多個羥基以及電離粒子和DNA分子之間的直接相互作用，存在着一些爭論。研究結果的不同似乎是因為受到染色質凝聚程度和自由基清除劑豐度的影響。【50，51】

20，紅血球細胞和血小板沒有DNA，因此它們是例外的。然而存在於骨髓中的紅血球細胞的前體細胞含有DNA，因此是細胞凋落的主體。

21，在某些白血病中所需要的突變的數量比在實體腫瘤中的要低，因此白血病往往發生得比較快，這種現象在廣島和長崎也觀察到了。