再訪廣島

【德】麥考·帕默  著

郎倫友  譯

第十一章  第四節（上）

11.4 細胞染色體畸變與劑量的估計

   我們可以用來與估計的輻射劑量進行比較的另一個生物學端點是體細胞中的染色體畸變。許多讀者可能都熟悉遺傳性染色體畸變的概念。唐氏綜合症就是一個例子，它是由第21號染色體的額外（第三）複製引起的；另外還有特納綜合徵（女性缺少兩條X染色體中的一條）或克林菲爾特綜合徵（男性有一條額外的X染色體）。

11.4.1 生物學背景

   雖然某些特定的染色體畸變會導致遺傳疾病，但大多數畸變是不可遺傳的，因為它們在早期胚胎發育中就是致命的。然而，如果它們不是進入生殖細胞，而是進入成人或兒童的體細胞的，它們就可能持續存在。在輻射損傷的情況下，染色體畸變始於一條或多條染色體的DNA（脫氧核糖核酸）雙鏈斷裂，然後是片段錯誤地重新連接。儘管這樣的斷裂大多數會被DNA修復酶正確地重新封閉，但輻射後染色體畸變的豐度非常高。此外，在適當的預防措施下進行實驗，可以觀察到輻射劑量與染色體畸變頻率之間存在着相當有規律的關係；這可以用於近似測定輻射劑量，例如核事故中的輻射劑量。【211，212】

  在圖冊中，染色體形狀像一對交叉的香腸，只有在細胞分裂（有絲分裂）過程中，才可以觀察到染色體；更具體地說，只有在中期，也就是每個染色體的兩個染色質（單個香腸）被拉開以連接初始子細胞的獨立細胞核之前的那個階段，染色體才是可見的。在子細胞的壽命期間的大部分時間裡，每個染色單體都保持單一。在這一階段的大部分時間裡，輻射都會造成特徵性損傷。在下一次有絲分裂之前不久，任何未被正確修復的損傷都將被複製到新的第二個染色體中，這就解釋了在該階段兩個染色單體中通常可見的畸變。

圖11.2 輻射誘發的染色體畸變

Chromatide segregation：染色單體分離；double strand breaks through radiation：輻射引起雙鏈斷裂； faulty rejoining：錯誤的重新連接；chromatide duplication：染色單體重複；translocations：基因易位；acentric fragment ：無着絲粒斷片；dicentric chromosome：雙着絲粒染色體；single chromatide with two breaks：有兩個斷裂鏈的染色單體；inversion：倒置；ring：環。

上和中：如果屬於不同染色體的兩個染色單體同時發生雙鏈斷裂，那麼錯誤的重新連接可能會導致易位、雙着絲粒染色體和無着絲粒片段。下：一個染色單體中同時發生兩個雙鏈斷裂可能會產生一個倒置或一個環和一個無着絲粒斷片。倒置和易位在有絲分裂期間易於穩定傳播；環以及雙着絲粒和無着絲粒形式在有絲分裂過程中，往往從一個或兩個子細胞中丟失。

   每個染色體的關鍵部分是着絲粒，是把兩個染色單體連接在一起的地方，也是有絲分裂紡錘體附着的地方；有絲分裂紡錘體是將兩個染色單體分開的結構和運動蛋白質的裝置。為了使染色單體分離，並在兩個子核中可靠地工作，每個染色體必須只有一個着絲粒。所有完整的線粒體都是這樣，但是在發生損傷的下游形成的異常線粒體可能不是這樣。（圖11.2）在細胞分裂過程中，具有0個或兩個着絲粒的異常形式有可能從一個或兩個核中丟失。因此它們只能在暴露於輻射後第一次進入有絲分裂的細胞中進行可靠的計數。

   在診斷實踐中，染色體畸變是在淋巴細胞中觀察和計數的。淋巴細胞是一種特殊類型的白細胞，對產生抗體、殺死病毒感染的細胞以及特定免疫系統的其他功能至關重要。淋巴細胞的正常壽命為四到五年。除非受到它們特定同源抗原的刺激——例如淋巴細胞A可能識別麻疹病毒並被其激活，而淋巴細胞B可能對破傷風疫苗產生反應——否則它們往往處於休眠狀態，即不進行任何細胞分裂。當它們被從血液中分離出來時，可以用某些非特異性的有絲分裂原人工誘導它們分裂。在這些人工誘導的同步有絲分裂中，只要照射和檢查都發生在正常淋巴細胞壽命的時間範圍內，我們就可以期望在高頻率下發現穩定和不穩定的染色體畸變。然而，經過幾年的照射，休眠淋巴細胞池被新形成的細胞所取代，不穩定的染色體畸變趨向於減少；【213】此外，我們必須預計淋巴細胞的消耗率，以及由此導致的不穩定畸變的丟失率，在個體之間會有所不同。

   染色體畸變的定量技術是在1960年前後發展起來的，也就是在廣島和長崎轟炸之後過了很長一段時間。對倖存者第一次進行此類研究出現在1960年代。【214--216】不過早期研究主要依賴於不穩定畸變，這種畸變比較明顯，（見圖11.2）因此更容易通過實驗進行觀察和計算。由於這些數據中肯定包含假設的可變性，我們將不詳細討論它們；取而代之，我們將聚焦於後來量化穩定畸變的研究上，尤其是染色體易位。【217--219】

   在經過足夠的時間後，就像原子彈爆炸倖存者一樣，外周血淋巴細胞的基因組成應該類似於骨髓幹細胞，所有的淋巴細胞最終都是從骨髓幹細胞中分化出來的，並且在一生中都會自我更新。一旦達到了這種狀態，我就可以期待觀察到的畸變大多數是穩定的，而且給定個體的畸變頻率應該隨着時間保持不變。對幾名受到意外照射的研究對象的長期監測表明，頻率確實是穩定的。【212，213，220】然而一些穩定的染色體易位可能會影響它們的細胞增殖率，從而增加或減少這些特定細胞克隆的豐度。在特殊情況下，增殖可能增加到誘發白血病的程度；特別是，慢性細胞白血病通常由所謂的費城染色體引起，該染色體是通過9號和22號染色體之間的易位產生的，這個易位在兩個有缺陷的融合位點之一產生促進生長的異常基因。

   在我們深入研究數據之前，還有一點需要注意：上述任何和所有的輻射效應都可以通過DNA烷基化劑觀察到，包括氮芥子氣【221】和硫芥子氣，後者在日本一家毒氣工廠的前工人身上得到了證實【222】。（腳註5）

【腳註】

5：這家工廠位於大久野島，一個離廣島只有50公里的小島。