再訪廣島

【德】麥考·帕默  著

郎倫友  譯

第十二章  第一節（上）

12.1 暴露倖存者所生嬰兒的畸形和惡性疾病

   廣島和長崎的產前暴露倖存者數量並不大，但她們一直是一些令人感興趣而又意外的發現的主題。但是事實證明，這些發現都不能對本書的論點提供支持的或反對的證據；然而，我們將在這裡論證這些觀察結果與輻射或芥子氣作為病原體都是相容的。因此這一節除了再次證實輻射劑量估計值不可靠之外，本書將不會進一步展開主要病例。（見12.1.4）只對與主要論題相關證據感興趣的讀者，可以直接跳到第12.2一節。

   這裡考慮的遺傳毒性效應中，畸形是肯定的，而惡性疾病——癌症和白血病是隨機的；（見2.11.4一節）由此我們預期前者的劑量效應曲線應該是陡峭的，後者的劑量效應曲線應該是較平緩的。然而，隨着時間的推移，胚胎和胎兒對輻射/遺傳毒性的易感性變化很大，在第一妊娠期（前三個月）最高；因此，如果我們將所有產前暴露的倖存者歸併到一起，而不考慮暴露時的胎齡，我們可以預期劑量-效應曲線比急性輻射病或成人死亡率的曲線要清晰一些。

12.1.1 輻射和烷基化劑致畸的實驗研究

   這個領域的文獻數量相當大，在這裡我們只考慮一些精選的研究結果。羅素和羅素【228】的一項經典研究考察了高劑量輻射（1——4戈瑞）對小老鼠胚胎發育的影響，重點是骨骼系統的畸形。在妊娠第6天到第12天之間，2 戈瑞的劑量很容易誘發畸形，而且是集中在軀幹和顱骨上。更高劑量輻射還會導致肢體畸形，並將易感期從妊娠的第12天延長到第14天。

圖12.1 小老鼠和人類胚胎發育的時間相關性，產前輻射對大老鼠大腦生長的依賴性影響

Human, weeks after ovulation：人類，排卵後周數；Mice, days after mating：小老鼠，交配後天數。

Control：對照組；300 r：300拉德；GD17：妊娠第17天；GD20：妊娠第20天。

A：數據點源自奧蒂斯和布倫特【229】。每個點代表一個特定的器官的發育目標。灰色部分突出顯示的是最容易受輻射誘發小老鼠畸形【228】和人類畸形的影響階段，根據擬合多項式（紅色）估計。B：在妊娠第17天和第20天，分別用300拉德（約3戈瑞）劑量的X-射線照射後，大老鼠的大腦體積縮小。改編自希克斯【230】。

   大多數畸形研究實驗都是在小老鼠（mice）和大老鼠（rats）的身上進行的。雖然這兩個物種有相似的發育時間表，但是人類胚胎的發育要慢得多；不過人類和嚙齒類動物胚胎發育的時間表仍然可以通過比較達到特定發育節點的日期進行關聯。（圖12.1A）這種關係的斜率並不一致，因為與小老鼠和大老鼠相比，人類在胚胎期器官發育相對較短的幾周后，胎兒發育期比較長，而小老鼠和大老鼠的整個妊娠期僅為三周左右。發育最晚、用時最長的器官是大腦，它在胎兒早期仍然容易受到輻射影響。在大老鼠身上也可以觀察到這一點，在妊娠第17天進行照射後，大老鼠的大腦規格明顯縮小，即使在妊娠結束前兩天的第20天進行照射，也會出現少量的縮小。（圖12.1B）圖中的A圖表比較表明，人類胚胎或胎兒至少在第15周之前，但也可能在第15周之後，都會受到輻射影響誘發小頭症。這與母親在孕期接受治療（主要是癌症）時產前暴露於高劑量輻射的兒童的臨床觀察結果有很好的相關性；【231】在這些病例中，小頭畸形和智力遲鈍都發生在第20周之前。

  羅素和羅素【228】採用的輻射劑量相當於成年小老鼠的半數致死量的1/4至一半。（見圖11.1）桑賈穆薩維等人【232】報告了非常相似的發現，他們在大老鼠中使用的是硫芥。這些作者提出一個4.4毫克/千克的硫芥半致死量 ，他們給懷孕的大老鼠在妊娠第11天至第14天之間注射0.75毫克/千克或1.5毫克/千克。較低劑量足以在第11天誘發各種畸形，但不能晚於第11天；在第13天之前，較高劑量誘發了類似的反應，但在第14天注射沒能達到這一點。因此，無論是輻射還是硫芥，其致畸的效應都有時間依賴性和相當高的閾值劑量。

圖12.2 X-射線和烷基化劑對胚胎的毒性作用

Dose/fetal LD50：劑量/胎兒半數致死量；X-rays：X-射線；N-mustard：氮芥；TEM：三乙烯三聚氰胺；Chlorambucil：苯丁酸氮芥； Busulfan：白消胺。

Maternal LD50：母體半數致死量；Fetal LD100：胎兒致死量；Fetal LD50：胎兒半數致死量；Lowest teratogenic dose：最低致畸劑量；Highest non-toxic dose：最高無害劑量。

懷孕大老鼠是在懷孕第12天暴露於不同劑量的X-射線或幾種烷化劑中的一種，包括氮芥（TEM是三乙烯三聚氰胺）。所有劑量效應都是相對於相關藥物的胎兒半數致死量（因此等於1）給出的。根據墨菲等人【233】的圖2進行了補充。

   墨菲等人【233】對輻射和DNA-烷基化劑的產前效應進行了如圖12.2所示的直接比較，而氮芥子氣在結構和反應性上又與硫芥子氣相似。在這兩種情況下，致畸劑量僅略低於胎兒半數致死量，略低於母體半數致死量的三分之一。考慮到在妊娠第13天應用的劑量的致畸效果減弱，並且隨着妊娠的進展致畸效果而減弱，所以最小致畸劑量實際上可能在後期超過胎兒半數致死量。

   鑑於迄今為止討論的實驗證據，我們可以在廣島和長崎的產前暴露的受害者和倖存者中看到以下觀察結果：

   1，畸形或器官發育不良應該主要發生在懷孕6周到20周之間的人群中；

    2，最常見的受影響的器官應該是大腦；

   3，兒童的嚴重畸形應該與母體毒性（急性輻射病）有關；

   4，胎兒直接死亡的發生率可能達到或超過嚴重畸形的發生率。

   在下一節，我們將會看到，在轟炸受害者中觀察到的懷孕結果與這些基於實驗的預期非常吻合。

12.1.2 精神發育遲滯與母親急性輻射病以及胎兒和嬰兒死亡率的相關性

   最常見的體細胞畸變實際上是小頭畸形，通常定義為頭圍低於平均值兩個或兩個以上標準差。在評估小頭畸形倖存者是否患有精神發育遲滯時，早期的研究採取了非常嚴格的標準：【234】

   只有當受試者不能進行簡單的計算，不能進行簡單的談話，不能照顧自己，或者完全不能自理，或者已經被送進精神病院時，才被確診為精神發育遲滯。

    有些小頭症兒童的情況似乎並沒有那麼糟糕，但他們有一定程度的精神障礙。

   關於患有精神發育遲滯的小頭症的第一份報告是山崎等人【237】發表的，他們描述了來自長崎的病例；普盧默【238】和米勒【236】則報告了來自廣島的病例。在這三項研究中，有18名患有小頭症和智力遲鈍的兒童沒有其他可能造成遲鈍的原因（如唐氏綜合症），他們的母親在轟炸後是否患有急性輻射病都是已知的（另有一個病例缺少關於母親急性輻射病的信息）。事實證明，18位母親中有15位確實存在“嚴重的”急性輻射病症狀，即一種或多種脫髮和紫癜症狀，山崎等人的病例中還有口咽病變。米勒還列舉了除小頭畸形外的幾種畸形，但除了唐氏綜合症（其中有兩例）之外，所有這些都只是作為單一病例出現的。

圖12.3 廣島和長崎暴露時在子宮內的兒童智力低下

A：Mothers affected (%)：受影響的母親（%）；major ARS：嚴重急性輻射病；＞＝2Gy：大於等於2戈瑞；＞＝1Gy：大於等於1戈瑞。

B：Pregnancy outcome (%)：妊娠結局（%）；no major ARS：無嚴重急性輻射病；control：對照組。Fetal death：胎兒死亡；neonatal death：新生兒死亡；infant death：嬰兒死亡；mental retardation：智力遲鈍。

A：產前暴露於急性輻射病的患兒中的精神發育遲滯與輻射劑量估計值的相關性。83.3%的弱智兒童是由有“嚴重的”急性輻射病症狀的母親所生，但只有9.5%的弱智兒童是由有可能導致典型急性輻射病症狀的估計劑量（≥2戈瑞；大竹和舒爾【235】）的母親所生；米勒【236】提供廣島急性輻射病的數據，山崎等人【237】提供長崎急性輻射病的數據。B：長崎的妊娠結局。對照組的母親離轟炸中心距離大於4公里；其他人全都在2公里之內。改編自參考文獻【237】的圖1。

   除了精神發育遲滯外，唯一明確將妊娠不良結局與母親急性輻射病聯繫起來的作者是山崎等人【237】。儘管他們的病例數量很少——圖12.3B所示的患有嚴重急性輻射病的母親的整個樣本只有30名研究對象——但調查結果足夠清楚了：與智力低下一樣，胎兒、新生兒和嬰兒死亡（後者被定義為發生在一年之內）都與母親的急性輻射病相關。奧特森等人【33】給出了每個城市近7 000名倖存者的樣本的墮胎率。在離轟炸中心1 500米的範圍之內，廣島以墮胎告終的懷孕比例接近40%。在長崎，即使包括所有3 000米範圍內的墮胎率，也會超過這個比值。（腳註1）奧特森整個樣本中的墮胎總數是45例，超過了後來對倖存者研究中發現的智障兒童的總數。

   總之，母親的急性輻射病、胎兒或嬰兒的死亡以及存活兒童的智力低下都是彼此密切相關的，並且很可能與暴露於高水平的輻射或毒性物質有關。

【腳註】

1：值得注意的是，墮胎數量是長崎比廣島更糟糕的一項指標。在其他方面，廣島受到的打擊大部分似乎更加嚴重。