再访广岛

【德】麦考·帕默  著

郎伦友  译

第十二章  第一节（上）

12.1 暴露幸存者所生婴儿的畸形和恶性疾病

   广岛和长崎的产前暴露幸存者数量并不大，但她们一直是一些令人感兴趣而又意外的发现的主题。但是事实证明，这些发现都不能对本书的论点提供支持的或反对的证据；然而，我们将在这里论证这些观察结果与辐射或芥子气作为病原体都是相容的。因此这一节除了再次证实辐射剂量估计值不可靠之外，本书将不会进一步展开主要病例。（见12.1.4）只对与主要论题相关证据感兴趣的读者，可以直接跳到第12.2一节。

   这里考虑的遗传毒性效应中，畸形是肯定的，而恶性疾病——癌症和白血病是随机的；（见2.11.4一节）由此我们预期前者的剂量效应曲线应该是陡峭的，后者的剂量效应曲线应该是较平缓的。然而，随着时间的推移，胚胎和胎儿对辐射/遗传毒性的易感性变化很大，在第一妊娠期（前三个月）最高；因此，如果我们将所有产前暴露的幸存者归并到一起，而不考虑暴露时的胎龄，我们可以预期剂量-效应曲线比急性辐射病或成人死亡率的曲线要清晰一些。

12.1.1 辐射和烷基化剂致畸的实验研究

   这个领域的文献数量相当大，在这里我们只考虑一些精选的研究结果。罗素和罗素【228】的一项经典研究考察了高剂量辐射（1——4戈瑞）对小老鼠胚胎发育的影响，重点是骨骼系统的畸形。在妊娠第6天到第12天之间，2 戈瑞的剂量很容易诱发畸形，而且是集中在躯干和颅骨上。更高剂量辐射还会导致肢体畸形，并将易感期从妊娠的第12天延长到第14天。

图12.1 小老鼠和人类胚胎发育的时间相关性，产前辐射对大老鼠大脑生长的依赖性影响

Human, weeks after ovulation：人类，排卵后周数；Mice, days after mating：小老鼠，交配后天数。

Control：对照组；300 r：300拉德；GD17：妊娠第17天；GD20：妊娠第20天。

A：数据点源自奥蒂斯和布伦特【229】。每个点代表一个特定的器官的发育目标。灰色部分突出显示的是最容易受辐射诱发小老鼠畸形【228】和人类畸形的影响阶段，根据拟合多项式（红色）估计。B：在妊娠第17天和第20天，分别用300拉德（约3戈瑞）剂量的X-射线照射后，大老鼠的大脑体积缩小。改编自希克斯【230】。

   大多数畸形研究实验都是在小老鼠（mice）和大老鼠（rats）的身上进行的。虽然这两个物种有相似的发育时间表，但是人类胚胎的发育要慢得多；不过人类和啮齿类动物胚胎发育的时间表仍然可以通过比较达到特定发育节点的日期进行关联。（图12.1A）这种关系的斜率并不一致，因为与小老鼠和大老鼠相比，人类在胚胎期器官发育相对较短的几周后，胎儿发育期比较长，而小老鼠和大老鼠的整个妊娠期仅为三周左右。发育最晚、用时最长的器官是大脑，它在胎儿早期仍然容易受到辐射影响。在大老鼠身上也可以观察到这一点，在妊娠第17天进行照射后，大老鼠的大脑规格明显缩小，即使在妊娠结束前两天的第20天进行照射，也会出现少量的缩小。（图12.1B）图中的A图表比较表明，人类胚胎或胎儿至少在第15周之前，但也可能在第15周之后，都会受到辐射影响诱发小头症。这与母亲在孕期接受治疗（主要是癌症）时产前暴露于高剂量辐射的儿童的临床观察结果有很好的相关性；【231】在这些病例中，小头畸形和智力迟钝都发生在第20周之前。

  罗素和罗素【228】采用的辐射剂量相当于成年小老鼠的半数致死量的1/4至一半。（见图11.1）桑贾穆萨维等人【232】报告了非常相似的发现，他们在大老鼠中使用的是硫芥。这些作者提出一个4.4毫克/千克的硫芥半致死量 ，他们给怀孕的大老鼠在妊娠第11天至第14天之间注射0.75毫克/千克或1.5毫克/千克。较低剂量足以在第11天诱发各种畸形，但不能晚于第11天；在第13天之前，较高剂量诱发了类似的反应，但在第14天注射没能达到这一点。因此，无论是辐射还是硫芥，其致畸的效应都有时间依赖性和相当高的阈值剂量。

图12.2 X-射线和烷基化剂对胚胎的毒性作用

Dose/fetal LD50：剂量/胎儿半数致死量；X-rays：X-射线；N-mustard：氮芥；TEM：三乙烯三聚氰胺；Chlorambucil：苯丁酸氮芥； Busulfan：白消胺。

Maternal LD50：母体半数致死量；Fetal LD100：胎儿致死量；Fetal LD50：胎儿半数致死量；Lowest teratogenic dose：最低致畸剂量；Highest non-toxic dose：最高无害剂量。

怀孕大老鼠是在怀孕第12天暴露于不同剂量的X-射线或几种烷化剂中的一种，包括氮芥（TEM是三乙烯三聚氰胺）。所有剂量效应都是相对于相关药物的胎儿半数致死量（因此等于1）给出的。根据墨菲等人【233】的图2进行了补充。

   墨菲等人【233】对辐射和DNA-烷基化剂的产前效应进行了如图12.2所示的直接比较，而氮芥子气在结构和反应性上又与硫芥子气相似。在这两种情况下，致畸剂量仅略低于胎儿半数致死量，略低于母体半数致死量的三分之一。考虑到在妊娠第13天应用的剂量的致畸效果减弱，并且随着妊娠的进展致畸效果而减弱，所以最小致畸剂量实际上可能在后期超过胎儿半数致死量。

   鉴于迄今为止讨论的实验证据，我们可以在广岛和长崎的产前暴露的受害者和幸存者中看到以下观察结果：

   1，畸形或器官发育不良应该主要发生在怀孕6周到20周之间的人群中；

    2，最常见的受影响的器官应该是大脑；

   3，儿童的严重畸形应该与母体毒性（急性辐射病）有关；

   4，胎儿直接死亡的发生率可能达到或超过严重畸形的发生率。

   在下一节，我们将会看到，在轰炸受害者中观察到的怀孕结果与这些基于实验的预期非常吻合。

12.1.2 精神发育迟滞与母亲急性辐射病以及胎儿和婴儿死亡率的相关性

   最常见的体细胞畸变实际上是小头畸形，通常定义为头围低于平均值两个或两个以上标准差。在评估小头畸形幸存者是否患有精神发育迟滞时，早期的研究采取了非常严格的标准：【234】

   只有当受试者不能进行简单的计算，不能进行简单的谈话，不能照顾自己，或者完全不能自理，或者已经被送进精神病院时，才被确诊为精神发育迟滞。

    有些小头症儿童的情况似乎并没有那么糟糕，但他们有一定程度的精神障碍。

   关于患有精神发育迟滞的小头症的第一份报告是山崎等人【237】发表的，他们描述了来自长崎的病例；普卢默【238】和米勒【236】则报告了来自广岛的病例。在这三项研究中，有18名患有小头症和智力迟钝的儿童没有其他可能造成迟钝的原因（如唐氏综合症），他们的母亲在轰炸后是否患有急性辐射病都是已知的（另有一个病例缺少关于母亲急性辐射病的信息）。事实证明，18位母亲中有15位确实存在“严重的”急性辐射病症状，即一种或多种脱发和紫癜症状，山崎等人的病例中还有口咽病变。米勒还列举了除小头畸形外的几种畸形，但除了唐氏综合症（其中有两例）之外，所有这些都只是作为单一病例出现的。

图12.3 广岛和长崎暴露时在子宫内的儿童智力低下

A：Mothers affected (%)：受影响的母亲（%）；major ARS：严重急性辐射病；＞＝2Gy：大于等于2戈瑞；＞＝1Gy：大于等于1戈瑞。

B：Pregnancy outcome (%)：妊娠结局（%）；no major ARS：无严重急性辐射病；control：对照组。Fetal death：胎儿死亡；neonatal death：新生儿死亡；infant death：婴儿死亡；mental retardation：智力迟钝。

A：产前暴露于急性辐射病的患儿中的精神发育迟滞与辐射剂量估计值的相关性。83.3%的弱智儿童是由有“严重的”急性辐射病症状的母亲所生，但只有9.5%的弱智儿童是由有可能导致典型急性辐射病症状的估计剂量（≥2戈瑞；大竹和舒尔【235】）的母亲所生；米勒【236】提供广岛急性辐射病的数据，山崎等人【237】提供长崎急性辐射病的数据。B：长崎的妊娠结局。对照组的母亲离轰炸中心距离大于4公里；其他人全都在2公里之内。改编自参考文献【237】的图1。

   除了精神发育迟滞外，唯一明确将妊娠不良结局与母亲急性辐射病联系起来的作者是山崎等人【237】。尽管他们的病例数量很少——图12.3B所示的患有严重急性辐射病的母亲的整个样本只有30名研究对象——但调查结果足够清楚了：与智力低下一样，胎儿、新生儿和婴儿死亡（后者被定义为发生在一年之内）都与母亲的急性辐射病相关。奥特森等人【33】给出了每个城市近7 000名幸存者的样本的堕胎率。在离轰炸中心1 500米的范围之内，广岛以堕胎告终的怀孕比例接近40%。在长崎，即使包括所有3 000米范围内的堕胎率，也会超过这个比值。（脚注1）奥特森整个样本中的堕胎总数是45例，超过了后来对幸存者研究中发现的智障儿童的总数。

   总之，母亲的急性辐射病、胎儿或婴儿的死亡以及存活儿童的智力低下都是彼此密切相关的，并且很可能与暴露于高水平的辐射或毒性物质有关。

【脚注】

1：值得注意的是，堕胎数量是长崎比广岛更糟糕的一项指标。在其他方面，广岛受到的打击大部分似乎更加严重。