聊聊有關食鹽與抗癌的新發現

氯化鈉 (NaCl)，是食鹽的主要成分，其來源主要是海水或地下滷水。

食鹽是各種生理過程不可或缺的無機化合物，其在調節細胞外液的滲透壓和維持體液平衡方面的重要性早已為人所熟知，因為生命體內血液中的鈉離子濃度直接關繫到體內酸鹼平衡和體液安全水平的調節。其次，由信號轉換導致的神經衝動的傳導也是由鈉離子調節的，故而氯化鈉在維持神經和肌肉的正常興奮性上也發揮作用。此外，氯離子也主要存在於細胞外液，並在體內參與胃酸的生成。

一般來說，成人體內所含鈉離子的總量約為60 克，其80% 存在於細胞外液，即在血漿和細胞間液之中。

當今的健康飮食均建議中老年人群在餐飲上少鹽少糖，因為食鹽攝入過多容易引起血壓升高，也會加重腎功能負擔等等的不利因素。有些人竟為此操之過急，在飮食中過度減少或排斥食鹽的攝入。

然而，近期有三篇研究論文挺身而出為攝入食鹽的必要性，提出新的證據。他們發現氯化鈉能對抗T-細胞功能障礙，促進腫瘤消退。高鹽飲食可通過調節髓源性抑制細胞 (MDSC) 的活性來激活抗腫瘤免疫監測，從而抑制腫瘤生長。這些研究結果揭示了食鹽對免疫功能具有不可忽視的潛在影響。

A:  2020-4，南京大學生命科學學院董磊教授團隊等在 Nature Communications 期刊發表了題為：High-salt diet inhibits tumor growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation 的研究論文。

該研究顛覆了以往的認知，表明高鹽飲食或許並非總是有害的，至少對於腫瘤治療來說反而是的。小鼠體內實驗性研究結果表明：高鹽飲食通過調節髓源性抑制細胞 (MDSC) 的活性來激活抗腫瘤免疫監測，從而抑制腫瘤的生長。

據報道，高鹽飲食會改變CD4⁺ T-細胞分化，傾向於產生輔助性T-細胞17 (TH17細胞)。高鹽飲食通過影響分化過程，降低了髓系抑制細胞的免疫抑制能力，從而增強抗腫瘤免疫反應，導致腫瘤生長減慢。還有研究顯示，高鹽飲食通過上調自然殺傷 (NK) 細胞的頻率和激活標記以及下調NK細胞抑制信號，能強力抑制腫瘤生長。(學術術語很難讀懂，建議跳躍性閱讀，重點是讀其結論)

近年多有研究發現，外周離子有可能在調節T-細胞效應功能方面發揮作用。 1) 壞死的腫瘤微環境中鉀離子 (K⁺) 富集，並抑制T-細胞受體 (TCR) 驅動的效應程序，同時促進這些細胞的幹細胞特性，從而促進其自我更新、增殖和多能性。這提示鉀離子是一種由腫瘤誘導的離子檢查點，可影響T-細胞效應功能。2）升高的鈉離子 (Na⁺) 濃度被證明在極化條件下強烈促進輔助性T-細胞17 (TH17細胞) 的分化，並在再刺激時上調這些細胞的自我調節細胞因子。3）鈉離子可通過擾亂線粒體呼吸來消除調節性T-細胞 (Treg細胞) 的免疫抑制功能。4）鈉離子通過mTORC2信號通路促進了TH2細胞的反應，這對過敏性疾病的發病機制有重要意義。 然而，鈉離子對CD8⁺ T-細胞的直接作用，以及對抗腫瘤細胞毒性的影響尚不清楚。(學術術語很難讀懂，建議跳躍性閱讀，重點是讀其結論)

2024-8-28，《自然免疫學Nature Immunology 》雜誌同期發表了兩篇研究論文，進一步證明氯化鈉可增強人CD8⁺ T-細胞的活化狀態和效應功能，增強其腫瘤殺傷能力。這些研究發現為高鹽抗癌的研究結果提供了作用機理方面的支持和論證。由此可見，食鹽可作為抗腫瘤免疫的正向調節因子，對腫瘤免疫治療和癌症預防具有潛在意義，

B:  德國慕尼黑工業大學Christina E. Zielinski主持的研究團隊之論文題為：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（腫瘤微環境中的氯化鈉可增強T-細胞的代謝適應性和細胞毒作用）。

【學術背景知識:  CD8⁺ T-細胞具有靶向腫瘤的活性，能產生強大的細胞毒效應。這種效應具有目標特異性、強大的效應功能和可長期維持之特色。腫瘤微環境 (TME) 一旦經過限制T-細胞的浸潤、損害T細胞的維持和抑制效應功能，就會抑制抗腫瘤免疫反應。再者，在腫瘤微環境 (TME)中，CD8⁺ T-細胞能抑制腫瘤發展，但其不可避免地會走向耗竭，變得功能失調。】

在這項研究中，研究團隊發現，腫瘤組織內的鈉離子濃度升高，在腫瘤浸潤免疫細胞的轉錄組上留下了印記。進而研究了外周鈉離子濃度升高如何影響CD8⁺ T-細胞的激活和效應功能，並確定了一種將離子失衡與代謝T-細胞重編程和腫瘤控制聯繫起來的分子機制。(學術術語很難讀懂，建議跳躍性閱讀，重點是讀其結論)

簡言之，該研究發現，乳腺癌患者的實體瘤組織中鈉含量有所增加。用食鹽對人CD8 T細胞進行預處理，隨後讓其與腫瘤細胞“正面交鋒”。結果顯示，食鹽提升了CD8⁺ T-細胞攝取糖和氨基酸的能力，增加了其能量產出，從而改善了細胞的代謝適應性，使其能更好地清除腫瘤細胞。研究團隊給小鼠注射了經過食鹽預處理的CD8⁺ T-細胞後，觀察到其體內的胰腺腫瘤明顯縮小。可見這些由鈉離子引起的效應在體外和體內均可增強對CD8⁺ T-細胞腫瘤細胞的殺傷作用。也就是說，食鹽中的鈉離子可增強CD8⁺ T-細胞的免疫反應，進而增強免疫細胞CD8⁺ T-細胞對腫瘤的“戰鬥力”。

其作用機制是，氯化鈉誘導的CD8⁺ T-細胞變化與鈉離子引起的Na⁺/K⁺-ATP酶活性上調有關，繼而導致膜超極化，續而放大由T-細胞受體 (TCR) 介導的鈣離子(Ca²⁺) 流入和激活下游的TCR信號通路。換言之，鈉離子通過激活CD8⁺ T-細胞膜上的鈉鉀泵，引發了膜電位的微妙變化，從而增強了T-細胞受體的活性。這種信號放大使免疫細胞能更方便有效地殺死腫瘤細胞。此外，食鹽還扮演了“能量補給站”的角色，延緩了CD8⁺ T-細胞的疲勞進程，使其能持續高效地抗擊腫瘤。(學術術語很難讀懂，建議跳躍性閱讀，重點是讀其結論)

因此，研究團隊提出氯化鈉是急性抗腫瘤免疫的正向調節劑，可用於T-細胞例如CAR-T細胞的調節 (例如經過氯化鈉預處理的CAR-T細胞活性，會得到增強)。

C:  意大利IRCCS人文研究醫院Enrico Lugli領銜的研究團隊之論文題為：NaCl enhances CD8⁺ T cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增強CD8⁺ T-細胞在腫瘤免疫治療中的效應功能）

【學術背景知識: 在識別抗原之後，CD8⁺ T細胞會經歷一系列分化步驟，從初始狀態轉變為效應細胞和記憶細胞狀態，從而能夠識別並消除外來抗原並長期存在。可是在腫瘤微環境 (TME) 中，這些T-細胞通常會面臨持續的抗原暴露和抑制信號，從而進入一種被稱為“耗竭”或“功能障礙”的適應性低反應狀態。從而逐漸喪失效應功能、減少增殖以及表達多種抑制性受體。因此，其中的PD-1和CTLA-4也是臨床腫瘤免疫療法的重要靶點。

儘管從生理上控制T-細胞過度激活是至關重要的，以期避免免疫病理的發生，但腫瘤細胞卻利用這些機制，通過創造抑制性環境來促進T-細胞功能障礙，從而逃避免疫介導的破壞。故此，功能障礙的T-細胞給癌症免疫治療帶來了挑戰，逆轉T-細胞功能障礙已成為開發更有效癌症治療方法的關鍵所在。

在遇到抗原後，T-細胞的分化和獲得完全效應功能的過程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代謝程序驅動。在所有活細胞固有的跨膜電化學梯度的驅動下，這種合成代謝需要從細胞外環境中持續吸收和利用營養物質。宏量營養素 (例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸) 與免疫信號通路複雜協調，控制免疫細胞的功能和分化。此外，微量營養素 (包括離子) 也可以發揮關鍵作用。

氯化鈉在不同的背景下都能調節免疫反應，凸顯了它在細胞激活、分化和效應功能方面的多方面免疫調節作用。與之相似，新近的研究也強調，腫瘤微環境中升高的鉀離子濃度可誘導CD8⁺ T-細胞處於代謝飢餓狀態，限制其獲得效應功能。鎂離子 (Mg²⁺) 似乎在調節免疫系統方面也有着至關重要的作用，CD8⁺ T細胞表面的共刺激分子LFA-1需要鎂離子來激活其結構，一旦被激活，它會促進鈣流、信號轉導、代謝改變、免疫突觸發育，並最終促進靶向細胞毒性反應。因此，代謝重編程已成為增強免疫功能和改善免疫治療結局的一種有前景的治療途徑。】

在這項意大利的研究中，其團隊探索了氯化鈉對免疫功能的影響，特別是對CD8⁺ T-細胞的影響。該研究通過結合體內和體外方法以及高維度單細胞分析，證明了氯化鈉可增強人類和小鼠CD8⁺ T-細胞的效應功能，從而在體內和體外破壞腫瘤。氯化鈉介導的重編程在很大程度上依賴於從微環境中攝取的穀氨酰胺的增加，導致細胞發生轉錄、代謝和表觀遺傳學重編程，這與癌患者的細胞在PD-1阻斷後重新煥發生機所類似。

具體來說，在CD8⁺ T-細胞培養期間，氯化鈉補充劑誘導效應細胞分化、干擾素-γ (IFN-γ) 產生和細胞毒性，同時保持負責幹細胞樣可塑性的基因網絡，因此，在人源化小鼠模型中，對採用特異性腫瘤T-細胞移植產生了更優越的抗腫瘤免疫反應。在小鼠體內實驗中，高鹽飲食可以CD8⁺ T-細胞依賴的方式抑制終末分化，增強CD8⁺ T-細胞的效應能力，從而抑制了腫瘤生長。從機制上來講，氯化鈉增強了穀氨酰胺的消耗，這對於轉錄、表觀遺傳和功能重編程至關重要。

在人類腫瘤中進行抗原識別並預測對免疫檢查點阻斷療法 (ICB) 有良好反應的CD8⁺ T-細胞是與由氯化鈉誘導的CD8⁺ T-細胞相似的。因此，氯化鈉代謝是CD8⁺ T-細胞效應功能的調節劑，對癌症免疫療法具有潛在影響。

總而言之，以上一系列的研究發現揭示了氯化鈉潛在的免疫保護作用，並為免疫反應的代謝重編程提供了新見解，這對腫瘤免疫療法和癌症預防均具有深遠影響。並清楚地提醒大家，食鹽可作為抗腫瘤免疫的正向調節因子，對腫瘤免疫治療和癌症預防的意義非凡。

據此可知，人們應該避免過分少鹽飮食。只看到食鹽有升高血壓的可能，而忽視食鹽的免疫保護作用，這種偏頗的做法是完全不足取的!  大家需要根據自身的健康狀況，適當增加烹飪的鹽量，維持體內氯化鈉總量在正常水平。這不但使菜餚更加有滋有味，同時也有助於提高氯化鈉的攝入量，激活和保護免疫細胞的正常功能。

平時大家提倡的平衡飮食亦須要落實到食鹽上，切知：平淡無奇的氯化鈉也是一種抗癌免疫的激活劑。