當科學家溫伯格（Alvin Weinberg）在1950年代發明“大科學”（big science）一詞時，他指的是大型火箭和高能加速器等大科學裝置。顯然，在那個時代，只有高能物理學被科學界公認為是大科學。隨着人類基因組計劃的實施和後基因組時代的來臨，大科學也成為了生命科學的一個重要組成部分。從這個意義上說，筆者在《科學》上的“後基因組時代的思考”專欄就是圍繞着“大科學”展開的。最近，筆者有機會讀到蒲慕明教授為英國《自然》周刊撰寫的一篇評論——“大科學，小科學”，感到該文提出了許多值得討論的觀點和問題。因此，筆者藉此專欄提出一些個人的看法，供蒲慕明教授以及其他關心此事的人參考。

劃分大小科學的標準

何為小科學，何為大科學？我們首先需要對它們進行界定。在蒲慕明教授看來，這二者的不同主要是研究規模的不一樣：小科學是指由一個或若幹個科學家和實驗室所從事的、花費不多的研究項目；而大科學則是指有許多科學家和實驗室共同參與的、投入巨大的研究項目。此外，這二者的差異還體現在決策方式的不同，小科學項目是研究者個人自下而上（bottom-up）提出來，經過同行評議（peer-review）和相互競爭得到的；而大科學項目則是由政府官員或科學界領導自上而下（top-down）提出來，有組織有計劃的給予落實。因此，前者好象“市場經濟”，後者如同“計劃經濟”[1]。根據這些標準，蒲慕明教授把“人類基因組計劃”、中國的“973”和“863”項目稱為大科學項目，而把中國國家自然科學基金委員會的項目稱為小科學[1]。

一般而言，這些判別標準是目前人們經常採用的。但是，如果仔細推敲一下，就會發現事情並非如此簡單。首先從研究規模來看，經費和人力的多少並不總是能夠代表大小科學之間的差別。基因組學被公認為是生命科學領域內大科學的代表。過去，世界各國的確為基因組研究投入了大量的經費和人力。但是，隨着技術的改進，測序能力已從1980年代一天測1000個鹼基發展到2000年一秒鐘測1000個鹼基，費用也從1個鹼基10美金降到0.05美金。有人預測過，在不遠的將來，一個人的基因組全序列可能在一天內就被測出，而費用將不會超過1萬美元。是不是基因組學從此就變成了小科學？反之，在經典的小科學領域——神經科學和認知科學，由於採用了功能核磁共振儀（fNMR）直接觀察神經活動，人們取得了不小的進步。但一台這樣的儀器價值高達2500萬人民幣，相當於一個國內大科學項目的費用。是不是我們據此可以把使用這種儀器的研究項目稱為大科學？在當前的生命科學領域，隨着研究的問題越來越複雜，參與項目合作研究的科學家也越來越多。例如，中國科學家今年初在美國《科學》周刊發表了一篇關於SARS冠狀病毒分子進化的論文，參與該項工作的人員規模不低於一個大科學項目，在文章中僅共同第一作者就有11位。是不是因為有如此之多的參與者，就應該把這樣的項目定義為大科學？

從決策方式來看，“自上而下”和“自下而上”也常常交織在一起。人類基因組計劃是舉世公認的大科學項目。該項目的三位領軍人物在一篇總結文章中明確指出：“對人類基因組計劃來說，決策過程始終有目的地採用了自下而上的方式，包括通過同行評議獲得資助的國際實驗室內頂尖科學家的參與，以及由傑出專家組成的顧問委員會和許多次具有特定專題的研討會，這些會議匯集了不同領域數百名科學家的意見。”[2] 這三位作者進一步強調說，“有人也許會說，自上而下的方法在決定帶有方向性的重大改變時是必需的。但是我們發現，儘管這類決定需要管理層面上的領導，但仍然必須建立在堅實的科學基礎之上。”[2] 從美國能源部最近制定的重大項目“從基因組到生命”（Genomes to Life）來看，其計劃從2000年10月開始準備，但一直到2002年下半年才完成。在整個項目制定的過程中，有美國國家實驗室、大學和工業界數百名科學家參與。僅為此召開的科學討論會就多達16次。

現實情況也常常很難直接套用這兩種標準。例如，在國家自然科學基金的項目組成中，有面上項目、重點項目和重大項目。除了面上項目是自由申請外，重點和重大項目都必須由國家自然科學基金委員會有關部門組織科學家討論後立項，研究者根據立項的領域和要求進行申請。因此，國家自然科學基金的重點和重大項目一方面是自上而下提出來的，另一方面又依賴於同行評議。此外，基金委於2001年開始試點實施的《國家自然科學基金重大研究計劃》也很難以上述標準進行劃分。“重大研究計劃”是基金委根據國家經濟、社會、科技發展的需要組織實施的國家自然科學基金重大項目。顯然，這類項目從投入的人力和物力以及決策方式來看應該屬於大科學。但是，“重大研究計劃”的實施採用了“項目群”的方式，即整合與集成不同學科背景、不同學術思想和不同層次的項目，包括面上、重點和重大項目，針對共同的研究目標形成一定規模的項目群；在“重大研究計劃”執行期內，每年都要從公開申請的項目中通過同行評議遴選若干優秀項目給以支持。這些特點又與小科學一致。

由此可見，研究規模和決策方式並不是區分小科學和大科學的關鍵。那麼，我們應該根據什麼來區分這兩類科學研究？筆者認為，在物理學和天文學中產生的大科學與在生命科學領域產生的大科學很不一樣。因此，以下將着重討論生命科學領域的小科學與大科學的不同。

生命科學領域的小科學與大科學

從20世紀中葉到21世紀之初的60多年時間裡，生命科學經歷了兩次革命性的轉折。第一次是以20世紀中葉在還原論基礎上誕生的分子生物學為代表。當時的生物學家認為，生命是一種遵循物理和化學規律的複合體，可以通過分析的方法分解為各種組成成分，如基因或蛋白質，只要將基因及其產物逐個地進行研究，就可以揭示出生物個體的活動規律。在這個時期，世界上大多數實驗生物學研究者都在從事小科學研究，即針對某個生物學問題，通過物理和化學的研究手段研究個別的基因或蛋白質的結構和功能。這種小科學不僅僅是研究規模小，其“小”更主要的是體現在兩個方面。首先是在認識論方面，研究者認為只要揭示出特定的（一個或數個）基因或蛋白質的行為，就可以理解相應的生命活動。這可以稱之為目標小，因為生物學家只關心個別的組分或局部。其次是在方法論方面，研究者所擁有的研究手段通常只能研究一個或數個基因或蛋白質。這可以稱之為視野小，因為生物學家只能看到個別的組分或局部。

在20世紀末葉，由於人類基因組計劃的實施，引發了生命科學的第二次革命，其標誌正是以基因組學為代表的“組學”（-omics）等生命大科學的出現。這類生命大科學最明顯的特徵是研究規模的巨大，不論是經費的投入還是人力的投入都是以往的實驗生物學研究無法相比的，例如美國政府投入到人類基因組計劃的經費就高達30億美金。然而，在“大規模研究”現象的背後，還隱藏着這類生命大科學與經典實驗生物學更為重要的差別。這種差別同樣也體現在認識論和方法論兩個方面。從認識論的角度來看，對於基因組學、蛋白質組學等各種“組學”而言，所關心的不再是生物體內的一兩個基因或蛋白質等個別組分，而是所有的基因或蛋白質。這是一種注重全局性、整體性的研究理念，可以稱之為目標大。從方法論的角度來看，這些“組學”最基本的研究策略就是，開發和應用大規模、高通量的技術手段，以便能夠在一次實驗中(或者很短的時間內)研究成千上萬的基因或蛋白質，因此可以稱之為視野大。這裡要強調一點，生命大科學中的“目標大”和“視野大”必然是相輔相成，缺一不可。沒有大規模、高通量的技術手段，要想從事全局性、整體性的研究只不過是紙上談兵。這也就是為什麼生命大科學總是技術依賴和驅動的。但是，如果沒有全局性、整體性的研究思路，即使具備了大規模、高通量的技術手段，也僅僅是為經典實驗生物學研究提供了新手段而已。例如，可以進行大規模基因表達研究的芯片技術已被廣泛應用，但許多研究者往往只是停留在從芯片數據中挑選出若幹個感興趣的基因進行深入的研究，談不上是在從事大科學工作。

在筆者看來，“目標大”和“視野大”比“規模大”更能反映出生命科學領域中大科學與小科學的本質不同。規模大的研究一定是一個大項目，但不一定是大科學。例如，1970年代美國發起的“抗擊癌症計劃”(War against Cancer)，儘管投入的人力和物力都要超過人類基因組計劃，但因為它不注重全局性、整體性的研究，同時也沒有大規模、高通量的研究手段，因此它不屬於生命大科學，而只能視為大項目。顯然，國家科技部的許多“973”、“863”項目和基金委的“重大研究計劃”只能被稱為大項目而非大科學。

在生命科學領域的小科學與大科學的區別問題上，還有一點值得討論。當前有一種普遍的說法，小科學是一種假設驅動的科學（Hypothesis-driven Science），而大科學則是一種發現的科學（Discovery Science）[1, 3]。這種觀點在一般意義上說是成立的，因為生命大科學的主要目的就是要發現生物體內所有的組分。但是，這並不意味在生命大科學裡就沒有科學假設的位置。在生命大科學項目里，不論是發展新技術或是開展研究工作，都離不開假設的驅動。正如人類基因組計劃的負責人所強調的那樣，大科學的研究過程必然是科學所驅動的[2]。此外，生命大科學包含了不同的種類。筆者曾經把生命大科學分為兩大類型——工程型和概念型大科學（詳見《科學》2003年第1期第20頁）。概念型大科學也是假設驅動的。例如不久前美國國立衛生研究院啟動了一項稱為“單型作圖”（Haplotype map）的概念型大科學計劃，要在3年時間內構建人類基因組的單型圖譜。“單型”（haplotype）是指由特定的核苷酸序列組成的基因組的基本單元，而基因組就是由不同的“單型”所組成。啟動“單型作圖”計劃的假設是，“單型”在不同人種是不一樣的，而且單型與疾病有着密切的關係。因此，不能把生命大科學簡單地看成一種技術性工作，它同樣具備了經典實驗生命科學的精神和要素。

新的綜合：系統生物學

大科學源於物理學領域，只是到了20世紀末它才從生命科學領域中興起。有一個問題值得我們思考，那就是生命科學領域的大科學和小科學之關係與物理學領域的有何不同。對於高能物理學或天體物理學等領域裡的大科學項目來說，通常是研究在極端物理條件下的科學問題，因此需要採用高能粒子加速器或宇宙空間站等大科學裝置進行。從事這類項目的科學家或實驗室並不是很多，其研究的內容和結果也常常和普通的小科學實驗室的研究關係不大。

然而，生命科學領域的情況卻與物理學領域的大不一樣，即大科學與小科學有着非常密切的聯繫。首先，這二者常常都是研究同樣的生物學材料或生物體。其次，大科學常用的研究方法如DNA測序技術、芯片技術和蛋白質雙向電泳技術等在普通的小科學實驗室也常常是很有用的。此外，大科學研究得到的結果和數據對小科學研究是非常有意義的。可以肯定的說，通過形形色色“組學”研究產生的各種數據庫已經成為今天實驗生物學研究離不開的重要幫手。

更重要的是，生命科學領域的大科學之形成與發展是建立在小科學的基礎之上，這二者是一種互補的關係。對於分子生物學等經典的生命小科學來說，研究者是依據還原論的觀點來進行研究，希望在分子水平上通過深入地分析個別的基因或蛋白質行為來解釋生命活動。隨着生命大科學的到來，人們開始從整體論和系統論的觀點來理解生命，認為生命實際上是一個由成千上萬種基因、蛋白質和其他化學分子相互作用構成的複雜系統，因此需要了解完整的基因組或蛋白質組的活動之後，才能真正揭示生命活動的奧秘。顯然，生命大科學與經典實驗生物學各有其所長，前者“廣”而後者“深”。只有把這二者有機地整合起來，才能使人們更深刻更全面地揭示生命複雜體系及其活動。

系統生物學就是應這樣一個時代需求而產生的一門新興學科。系統生物學一方面採用了假設驅動的經典實驗生物學，另一方面也吸收了生命大科學研究的技術和思路。系統生物學的研究過程融合了經典實驗生物學和生命大科學的特色：首先是選定某一生物系統，描繪出該系統的結構；然後在假設的基礎上利用實驗科學和大科學的方法對該系統在不同條件下的各種成分進行系統的、大規模的測定和分析；在此基礎上利用數學和計算科學等理論方法建立模型並做出新的假設，然後再利用實驗科學和大科學的方法進行新一輪研究（詳見《科學》2002年第6期第22頁）。可以這樣說，系統生物學為生命科學的小科學與大科學之間的綜合提供了一個理想的出路。

小科學與大科學的區別很容易從研究規模的不同反映出來。過去筆者在本專欄發表的多篇討論生命大科學的文章中也都強調了這一點。但是，蒲慕明教授的這篇文章引導筆者再一次思考這二者的關係，從而有了上述這些新的想法。顯然，這一問題還值得我們繼續深入地探討。總之，不論研究者是否喜歡大科學，今後生命科學的順利發展將取決於正確地處理好生命科學的小科學與大科學的關係，從而能夠將這二者進行有機的整合併充分地發揮這二者的優勢。

[1] Poo M M. Nature, 2004 (In press)

[2] Collins F S. et al. Science, 2002, 300: 286

[3] Hood L . J Proteome Res, 2002, 1: 399