2018年，美國有2690萬糖尿病。其中740萬在用胰島素， 超過1/4，比我想象的比例少。 這裡的糖尿病人，至少3/4 都在用胰島素。美國過度治療（overtreatment)成災，這裡是重災區。

作者Dr. John Abramson講了一個病人的故事。Alec Raeshawn Smith， 25 歲時診斷為一型糖尿病。他母親有工作，保險把他也包了。他用的是胰島素衍生物，第三代胰島素，最貴的胰島素。保險公司出大頭，他自己每個月出200-300 美金。Alec在一家餐館工作。工作努力，成了manager, 工資一年$35,000。到了27歲，他母親的保險不能再保他。根據法律，27歲以後，父母的保險不能再保子女。餐館不付雇員保險，因為規模太小。自費一個月$1300，差不多是他工資的一半。他出不起，於是就限制自己使用胰島素。一天，他女朋友發現他死在家中。死後調查，認為死因是糖尿病酮症酸中毒，因為體內沒有足夠的胰島素。

Dr. John Abramson 認為，直接原因是糖尿病酮症酸中毒，但真正的原因是製藥公司誤導醫生使用新一代胰島素（胰島素類似物長效和速效胰島素），同時使勁抬價。讓Alec 這樣的病人買不起，27歲就死亡。

胰島素發現100 年，經歷了3個階段、三類胰島素。最初是從豬胰腺提取的胰島素 （1923年到80年代），第二代是重組基因，大腸桿菌產生的人胰島素 （1982年到現在），第三代是胰島素衍生物（insulin analog 1996 到現在）。每更新一代，胰島素價錢就上漲幾倍十幾倍。但是新一代胰島素是不是就比老的胰島素好？或者值不值那麼高的價錢？ 作者Dr. John Abramson不這麼認為。

1550 BC，埃及的紙莎草紙就記載了多尿現象。又過了1500 多年，一個希臘醫生把這個病命名為Diabetes, 意思是虹吸管, 吸水排水排尿。1922年1月11日，多倫多一個12 歲小孩 Leonard Thompson 住院。他兩年前診斷為糖尿病。這一天，醫生給他注射了狗胰腺提取物，他的血糖下降了25%。12天后，開始每天注射胰腺提取物。他的病情好轉出院。Leonard 25 歲死於肺炎，很可能是死於糖尿病併發症。

1923年一月， 3個發現胰腺提取物的科學家，每個人一塊錢，把專利賣給多倫多大學。當年年底，兩個公司，Eli Lilly 和一個丹麥製藥公司（後來叫Novo Nordisk）開始從豬胰腺提取物大量生產胰島素。以後不斷改良純度。

豬胰島素用了60多年。1978年，Genentech and City of Hope National Medical Center 的科學家，重組人胰島素DNA，插入大腸桿菌基因，開始生產與人胰島素完全相同的胰島素。Genentech 把專利賣給Eli Lilly。 1982年， FDA 批准了Humulin R 和Humulin N ((neutral protamine Hagedorn,” or NPH, 意思是Hagedorn 開發的中性胰島素)。胰島素R 是常規胰島素，起效比較快。 NPH是中速胰島素，作用持續12個小時左右。

Eli Lilly打廣告推銷，宣稱基因重組人胰島素比豬牛提取物純，更少免疫反應。我也相信這種說法。人的胰島素應該比豬胰島素效果更好，免疫反應更少。但是Dr. John Abramson懷疑這些聲稱。退一步說，如果一個病人已經在用豬胰島素，沒必要馬上從轉到人胰島素，除非病人對動物胰島素發生不良反應。不過，或者是製藥公司廣告攻勢威力無比，或者是大家都相信人胰島素更好。一夜之間，胰島素從豬牛胰腺提取物換到人胰島素。藥價也上漲，作者沒有說漲了多少。

2003年，Cochrane review比較胰島素提取物和人胰島素，沒有臨床差別。Cochrane review 是一個非盈利組織，幹的事情就是搜索文獻，評價現有治療及藥物的療效。結論說：引入人胰島素的故事可能重演，大規模推銷新的藥物和技術，但是這些創新並沒有足夠的證據證明其優勢和安全性。

事後諸葛亮，故事真的重演。人胰島素上市20-30年後，幾乎又被第三代胰島素/胰島素衍生物取代。胰島素衍生物是改變人胰島素DNA，產出的胰島素與人胰島素氨基酸有所不同，胰島素衍生物的吸收、分布、代謝和排泄因此改變。使起效速度，作用時間與人胰島素不同。胰島素衍生物包括速效和長效胰島素。

1996年， FDA 批准了第一個速效胰島素Insulin Lispro (商品名Humalog) ，與人胰島素相差一個氨基酸。以後又批准了Insulin Aspart (商品名Novolog)和Insulin Glulisine (商品名Apidra)。3個速效胰島素分別由3個製藥公司（Eli Lilly，Novo Nordisk和 Sanofi）開發。
2000年， 第一個長效胰島素獲批准：Insulin Glargine (商品名Lantus) 。 5年後批准了第二個：Insulin Detemir (商品名Levemir) 。

製藥公司漫天要價，年年漲價。1996年，一小瓶Humalog價錢$21。2012-2018, 價格每年上升18%。2017年，一小瓶Humalog 價錢$330，同年加拿大是$38。20年漲了15倍。2019，減價的胰島，素類似物，糖尿病人一年的花費平均$5224。如果用人胰島素，一年花費是$468。

在美國，製藥公司有本事要天價。世界上只有三個公司製造胰島素： Sanofi, Novo Nordisk 和Eli Lilly。獨占市場，也許他們有討價還價的本錢。但是，美國政府討價還價的本錢應該更大，雖然有眾多保險公司，這些保險公司都沒有山姆大叔大。遺憾的是，2003年通過的Medicare處方藥改進和現代化法案 (Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 ),明文禁止Medicare Part D和製藥公司討價還價。因為這條荒唐的法律，同樣的藥物， MediCare比退伍軍人事務局（Department of Veterans Affairs）多出80%的錢。眾議員Billy Tauzin起草和推動這項法案通過。法案通過不久，他從國會退休，成為美國製藥研究和製造商協會的負責人，這是製藥工業院外集團，年薪200萬美元。這也罷了。2010年，Obamacare也禁止衡量價錢和療效比。

錢多，人傻，敲你沒商量。

群友1：腸桿菌生產重組胰島素成本很低的，應該很便宜才對。我做過類似的工作，知道其成本很低的。
清醫： 謝謝。照這麼說，人胰島素的造價不會比豬胰島素高多少，胰島素衍生物造價不比人胰島素高多少。

作者Dr. John Abramson問了一個問題：為什麼醫生老是給一型糖尿病人開他們付不起的胰島素衍生物？我也問一個問題，為什麼這麼多糖尿病人在用胰島素？答案很簡單，製藥公司有本事操縱山姆大叔，美國醫學協會包括內分泌糖尿病協會，降低用胰島素的門檻，把糖尿病治療目標HbA1c降低；推薦胰島素衍生物。

1997年，美國衛生部、美國國家質量保證委員會和美國糖尿病協會，發起糖尿病改善工程，制定了第一個糖尿病標準。糖化血紅蛋白(HbA1C)超過9.5%，表示控制差。糖化血紅蛋白要低於多少，才是控制好？糖尿病改善工程沒有說，因為沒有證據。但是可以理解為，HbA1c 低於9.5%，就可以接受。對於製藥公司來說，這個門檻太高,必須降低。

1. 2002 年，胰島素公司Aventis (很快被Sanofi 收購) 發起瞄準-相信-達標運動 （Aim-Believe-Achieve campaign），呼籲把HbA1C 標準從<9.5%降低<7。
2. 2003年又來了一個新的運動——通向卓越的橋梁（Bridges to Excellence BTE) 運動，由美國糖尿病協會（ADA）和國家質量保證委員會（NCQA ）發起，製造胰島素的公司資助。如果病人HbA1c低於或等於7%， 醫生一年一個病人就獎勵80美金。這種達標就獎勵錢的露骨運動，在美國倒是少見。
3. 2006 年, 國家質量保證委員（NCQA）推薦所有二型糖尿病人，HbA1c都應該低於7%。兩個長期研究糖尿病質量標準的醫生，Dr. David Aron和Dr. Leonard Pogach在JAMA發表文章說：製藥公司在國家質量保證委員會（NCQA ）降低糖尿病標準的過程中，起了明顯的作用。製藥公司實際上是公開資助這個委員會。
4. 也有不買賬的。2006年，另一個協會—國家糖尿病質量改善聯盟（the National Diabetes Quality Improvement Alliance） ，拒絕HbA1C<7% 的標準，建議HbA1c>9%表示糖尿病控制差。比97年的門檻稍微低一點。

不但降低門檻，還得用胰島素衍生物：
1. 2003年，JAMA 一篇綜述推薦，一型和二型糖尿病，都應該用胰島素衍生物。
2. 2003年，NEJM 一篇綜述，推薦治療目標，HbA1c低於7%。同時推薦胰島素衍生物，說胰島素衍生物可以更好地控制血糖，減少低血糖發生率。兩篇文章的一個作者，從三個胰島素製藥公司收取諮詢費，被授予榮譽稱號。
3. 美國臨床內分泌學會 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE) 和美國糖尿病協會 (American Diabetes Association ADA) 推薦一型糖尿病人，大部分都用胰島素類似物。
4. 對於二型糖尿病，美國臨床內分泌學會 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE)和和美國糖尿病協會 (American Diabetes Association ADA)，也推薦胰島素衍生物。

接二連三的證據出來，不支持降低HbA1c門檻和使用胰島素衍生物。
1. 2006-2008有3個Cochrane Reviews，比較胰島素類似物和人胰島素，結論是：
a. 一型糖尿病：胰島素類似物控制血糖稍微好一點，臨床上可以忽略不計。胰島素類似物可以減少需要住院的嚴重低血糖，一個病人5年減少一次。
b. 二型糖尿病。兩類幾乎相同。
2. 2008年，NEJM 發表一個大型研究：ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)。 研究嚴格控制血糖的利弊。計劃研究5.6年，3.5年提前結束，因為嚴格控制血糖的害處已經很明顯。嚴格控制組，死亡率增加22%，嚴重低血糖是10.5%，對照3.5%。
3. 到2018年， 出來了5個隨機臨床試驗結果： 嚴格控制血糖，HbA1C <7%，並沒有減少死亡率，心肌梗塞、中風、失明、透析和糖尿病神經痛發生率。不良反應包括低血糖甚至死亡增加。

上述研究結果是否阻止了製藥公司的推銷攻勢？ACCORD研究結果發表後，國家質量保證委員會（NCQA）趕快暫停HbA1C <7% 的建議。2009年修改為，推薦60%的二型糖尿病人，糖化血紅蛋白（Hb A1C ）<8%。不過，NCAQ並不具有代表性。直到2019年， 美國所有有關的醫學協會，仍然推薦二型糖尿病HbA1c<7%。 只有一個例外： 美國醫師協會(American College of Physicians)，推薦HbA1c在7-8%之間。直到2018年，美國糖尿病協會（ ADA ）還在推薦對二型糖尿病用胰島素類似物。2020年，美國糖尿病協會（ADA）終於改了一點口，說：雖然胰島素類似物有所優越，但是價錢讓人望而生畏。有其它治療可以選擇。2010年，美國二型糖尿病人所用胰島素，90%都是胰島素衍生物。一型就更不用說了。至少在我這個地方，現在仍然如此。

大概是2012年，我去參加這個省每年一次的家庭醫生繼續教育會。這種會都是製藥公司資助的。醫生參加會議2-3天，包吃不包住。我到那地方去辦什麼事，順便跑到這個會場，想聽聽有什麼新東西。剛好碰到兩個醫生在講如何治療糖尿病。兩個醫生都強調，要控制血糖，要把糖化血紅蛋白降低到7% 以下，這樣才能預防併發症。沒有一個人談到上面所說的ACCORD 研究，嚴格控制血糖有害無益。

這種所謂繼續醫學教育會，成了推銷會。吃幾盤色拉，三明治，漢堡，餅乾，可口可樂。胰島素銷量就上去了。小本錢，大收益。美國加拿大對製藥公司給醫生的飯錢，都有限制。吃飯錢多錢少實際上並不重要，一邊吃，一邊聽那些講座，很容易被洗腦。大部分醫生，講什麼就信什麼。不可能不信，講的人多少都算是權威。

不過，加拿大這個省衛生局，沒有批准把胰島素衍生物用於二型糖尿病的治療。到了美國到了這個地方，發現只要是糖尿病，不管一型二型，不管糖化血紅蛋白高低，都上胰島素衍生物。長效胰島素，每天注射一到兩次。 速效胰島素，一天三次。 另外還根據餐前血糖高低，補充注射速效胰島素，這叫Sliding Scale。一天至少注射4-5次，太複雜。特別是Sliding Scale, 許多老年病人，文化低的病人很難掌握，無法照醫囑注射胰島素，無法控製糖尿病。

一型糖尿病都開胰島素衍生物已經夠糟糕了，二型糖尿病也開胰島素衍生物就更糟。二型糖尿病如群友2所說，發病機理是機體對胰島素不敏感。因為機體對胰島素不敏感，胰腺的反應就是增加胰島素分泌。到後來，無法滿足機體對胰島素的要求，於是血糖升高。二型糖尿病，往往是已經發作幾年後才診斷出來。二型糖尿病的治療： 1 首先是改善生活方式：鍛煉身體、控制飲食和減肥。 2 藥物治療首選二甲雙胍，因為二甲雙胍增加機體對胰島素的敏感性。3 二甲雙胍不行，再加第二個第三個口服降糖藥。用了至少2個口服降糖藥，糖化血紅蛋白仍然超過9%，這時候才考慮上胰島素。我給病人用胰島素，喜歡用 70/30，這是人胰島素混合品。70%中效胰島素（NPH），30%常規胰島素(R)。一天注射兩次，相對方便，基本上可以保持機體一天24小時有胰島素覆蓋。加上口服藥物，大部分病人可以控制血糖。一天注射兩次。

大部分西方國家，英國、新西蘭、加拿大、德國，如果二型糖尿病需要胰島素，都推薦人胰島素。只有美國例外。

Dr. John Abramson說，正是製藥公司不斷抬價，這些協會和專家推波助瀾，使小伙子Alec Raeshawn Smith早死。

侃完了想到一個現象。我在加拿大遇到的糖尿病人，糖化血紅蛋白超過12% 的很多。但是我沒有遇到一個下肢嚴重感染，感染無法治癒只好截肢的。這些病人用的都是中效加常規胰島素（NPH and Insulin R)。在美國，很少遇到糖化血紅蛋白超過10%，但是經常遇到下肢蜂窩組織，下肢潰瘍，然後截肢的。有的也許只能截肢，有的實際上不需要截肢。不管該不該截肢，嚴重的，不癒合的下肢感染與加拿大比較是太多，雖然病人平均糖化血紅蛋白比加拿大低。我現在也沒有搞懂是什麼原因。