三 不確定性與量化可能性 — 可能性比（Likelihood ratio）
四 循證醫學與證據誤區

我思，故我在。 —笛卡爾

目錄：

一 良醫三大要素
醫德，知識技術，臨床思維的習慣和能力
二 不確定性與量化可能性 — 概率(Probability)
I：臨床充滿不確定性
II: 鐘形曲線與臨床思維
III: 三種概率：簡單概率、複合概率和條件概率
IV: 概率操作與概率誤區
三 不確定性與量化可能性 — 可能性比（Likelihood ratio）
四 循證醫學與證據誤區
五 推理
I: 演繹推理（Deductive Reasoning）
II: 歸納推理（Inductive reasoning）
III: 溯因推理 (Abductive reasoning)
六 兩種臨床思維方式及思維誤區
I： 經驗直覺思維
II： 分析思維
七 理性思維者若干特性[2]
八 臨床思維偏見和誤區[2]
九 我的臨床思維

三 不確定性與量化 — 可能性比（Likelihood ratio）

Possibility, probability, likelihood, 中文翻譯都是可能性。醫學思維理論中， Possibility是若干可能發生的事件, 我們想要診斷或者排除的疾病 — 心肌梗塞、中風、肺炎等等。 Probability 是這些事件的概率。 Likelihood 是如果一個假設成立，得到有關證據的概率。例如一個病人發生了心肌梗塞，肌鈣蛋白陽性的概率。Likelihood 像是敏感性（Sensitivity = 陽性結果人數/病人人數）。

我關心的是病人患病的概率，是未知數。檢查結果的概率只是幫助我診斷的手段而已，是已知數。不過Likelihood 來歷不小，這個概念的提出者羅納德·艾爾默·費希爾爵士(Sir Ronald Aylmer Fisher 1890 – 1962 ) 是英國的一位全才。他是數學家、統計學家、生物學家、遺傳學家。他是“幾乎單槍匹馬地奠定了現代統計科學基礎的天才”， “20世紀統計學界最重要的人物”。1918 年，他發表了《孟德爾遺傳假說下的親屬相關性》，用數學將孟德爾遺傳學和達爾文的自然選擇結合起來。20世紀30年代末40年代初，李森科在蘇聯步步高升，蘇聯的頂級遺傳學家被斯大林作為人民敵人的幫凶一掃而光。

Fisher in 1913（維基）

Likelihood ratio (LR) 比Likelihood 更重要。
陽性可比性比（Positive Likelihood ratio） [LR(+)] = 敏感性/(1-特異性) 或者說=真陽性率/假陽性率
陰性可比性比（Negative Likelihood ratio） [LR(-)] = 假陰性率/真陰性率 =（1-敏感性）/特異性

統計學家說：LR讓我們思維的權衡點、或者傾向偏移，而不是概率本身。

LR（+）數值越高，真陽性率越高於假陽性率，權衡點偏向真陽性，陽性結果的價值就越高。LR（+）= 1, 真陽性率等於假陽性率，這個檢查就是向天上甩硬幣，沒用。LR（+）=2-3，真陽性率是假陽性率的2-3倍，檢查有價值。LR（+）10，真陽性率是假陽性率的10倍，檢查陽性幾乎肯定是真陽性，病人真的有病。

LR（-）數值越低，假陰性率越低於真陰性率，陰性結果的價值就越高。LR（-）= 0.2-0.3，真陰性率是假陰性率的3.3-5倍，檢查有價值。LR（-）= 0.1，真陰性率是假陰性率的10倍，檢查結果陰性幾乎肯定是真陰性，病人真的沒病。

優勢比（Odds） = 概率/（1-概率）= 發生的概率/不發生的概率 。一個病人冠心病的概率是 25%，則不發生的概率是75%。我們傾向於認為他/她發生冠心病的Odds 是1/3。有時候我認為Odds 是畫蛇添足、文字遊戲。概率25%已經給了我一個清楚的概念，不需要拐來拐去拐一個1/3出來。

LR (+) 或者 LR(-) x 檢查前Odds =檢查後Odds。

假設一個胸痛病人，冠心病基礎概率是45%，實驗室檢查肌鈣蛋白敏感性是90%，特異性是85%。
LR (+) = 0.9/0.15 = 6；LR（-）= 0.1/0.85 = 0.117。肌鈣蛋白檢查含金量非常高。
檢查前Odds, 或者說基礎Odds =0.45/0.55 = 0.88。
肌鈣蛋白陽性，檢查後Odds = 6 x 0.88 = 5.88, 有心肌梗塞的概率與無心肌梗塞概率之比將近6：1。
肌鈣蛋白陰性，檢查後Odds = 0.117 x 0.88 = 0.1, 有心肌梗塞的概率與無心肌梗塞概率之比是1：10。

根據Odds 也可以判斷病人患病可能性多大。但是Odds 讓我感到彆扭，我更喜歡概率。Odds 可以轉換為概率。
Odds = 概率/（1-概率），概率=Odds/(1+Odds)。
繼續用上面的例子：
肌動蛋白陽性，檢查後概率=5.88/（1+5.880） = 85%。如果肌鈣蛋白陽性，發生心肌梗塞的概率從45%上升到85%。
肌動蛋白陰性，檢查後概率=0.1/（1+0.1） = 9%。肌鈣蛋白陰性，發生心肌梗塞的概率下降到9%。

作者說[1]: 上面的計算很方便，我們幾乎可以馬上心算概率。我倒是感到很不方便，要根據基礎概率，敏感性和特異性，首先計算LR(+), LR(-) 和Odds, 再計算檢查後Odds, 再把Odds 換算成檢查後概率。用前面的貝葉斯公式8和9，一步就算出來了，我為什麼要去彎彎繞？

LR(+) 數值越高，陽性檢查結果增加疾病存在的Odds和概率，幫助確診。LR (-) 數值越低，陰性檢查結果降低疾病存在的Odds和概率，幫助排除診斷。但是LR(+) 和LR(-)都是由敏感性和特異性兩個指標決定。敏感性越高，陰性檢查結果就越容易排除診斷。 特異性越高，陽性檢查結果就越容易確定診斷。 Likelihood ratio 自然可以幫助診斷（確定或者排除），仍然是拖泥帶水，沒有敏感性特異性直接方便。

不少實驗室檢查和圖像檢查都有Likelihood ratio 資料, 如心電圖ST段上抬與心肌梗塞，胸片肺水腫與心衰，腦鈉肽與心衰，D-二聚體與肺動脈栓塞。

舉一個心衰的例子：
半夜三更突然呼吸困難（paroxysmal nocturnal dyspnea PND) LR + 2.6，LR – 0.7。陽性可以增加一點概率，陰性不能排除。
體位性呼吸困難（Orthopnea）LR+ 2.2,LR-0.65。和PND 差不多.
第三心音（S3 gallop）： LR + 13，LR -0.83。和胸片差不多，陽性幫助確診，陰性不能幫助排除。
胸片CXR： LR+ 13.5，LR(-) 0.48。胸片如果陽性，心衰的可能性大為增加。胸片陰性，沒有什麼意義，不能排除心衰。
上面這些症狀體徵和胸片，結果陽性可以幫助診斷，結果陰性對排除診斷沒有什麼幫助。我感到困惑，一個病人什麼症狀體徵胸片的心衰表現都沒有，我仍然不能說他/她沒有心衰？我經常依靠PND和體位性呼吸困難幫助排除心衰，看來我搞錯了？

肺炎的例子[5]：
呼吸擴張不對稱：LR+44，LR-NS
叩診實音：LR+3.6，LR-NS
支氣管呼吸音：LR+3.3，LR-0.9
語音增強（Egophony）:LR+4.1，LR-NS
濕羅音：LR+2.8，LR-NS 0.8。
和心衰的例子一樣，陽性體徵可以幫助確診，陰性沒有什麼意義。今天的肺炎病人，很少有這些陽性體徵。另一本書說肺炎的體徵，對診斷沒有任何幫助。我更相信這本書，也許是給自己馬馬虎虎查體找藉口。也許我沒有遇到幾個陽性體徵。

看着這些數據，我總是想：這些數據是怎麼來的？提供數據的人群有多大？代表了普遍的人群還是特定的人群？收集數據的醫生，特別是作體檢的醫生，具有多大的代表性？這些LR(+)和LR （-），只是大致估計，僅作參考，而且不可能適用於任何人群，任何醫生群體。但是掃一掃這些數據，可以讓醫生的判斷有一個量化的估計，雖然這些量化不可能是精確的數字。

另外還有這種列線圖（nomogram）(圖來自網絡), 只要知道基礎概率（pretest probability），知道檢查的LR(+)(-), 知道檢查結果，一查就知道檢查後的概率。

醫生每天看病人查房，既不會計算Odds、概率，也不會查列線圖。但是有這些概念，遇到困難病例時查一查，算一算，可以幫助反思審查自己作出的診斷和治療決定，可以防止自己偏離軌道太遠，防止鬧笑話。不過，我自己不用LR和Odds。知道概率(臨床更常用發病率Prevalence)、敏感性和特異性，可以推算陽性預測率、陰性預測率足夠了。兩者都是為了判斷檢查後的概率，計算方法表達方式不同而已。

四 循證醫學與證據誤區

今日行醫，是根據證據行醫（Evidence based medicine EBM）,用什麼藥物，體內安裝什麼醫療裝置，是手術還是經導管換瓣膜，都得有證據支持。不是所有的證據生而平等，社交媒體、微信帖子不足為憑，直接跳過。 證據等級（不同的協會組織，細節有所差別）：
• IA 多個隨機對照臨床試驗。
• IB 一個隨機對照臨床試驗。
• IIA 一個非隨機對照臨床試驗。
• IIB 一個病例對照（case-control）或隊列研究(cohort study)。
• III 病例報告
• IV專家意見。

這些證據，還要判斷質量，作者對這些證據是非常有信心，還是沒有任何信心。根據證據等級和質量，作者推薦強度：
• A 級：證據充分，好處遠遠超過潛在風險, 推薦使用。
• B 級：證據合理，好處遠遠超過潛在風險, 推薦使用。
• C 級：益處和風險之間的平衡太過接近，不適合作為一般性建議, 除非有個人考慮。
• D 級：風險大於潛在益處。臨床醫生不應該常規用於無症狀患者。
• 一級：科學證據缺乏、證據質量低劣或相互矛盾，無法評估風險與收益的平衡。醫生應幫助患者了解其不確定性。

證據不是生來平等，頭等證據也不是個個鐵證如山。要警惕證據誤區：
• 企業支持的研究，報喜不報憂。
• 發表偏見，往往是有效的結果就報告，無效的結果不報告。和上面的企業報喜不報憂相似，但這是雜誌主編的誤區。
• 研究者偏見和利益衝突。
• 企業操縱資料。
• 不能看到病人層次的資料。
• 刀手。
• 企業贊助的繼續醫學教育（CME）。
• 直接對消費者廣告。
• 研究的人群沒有代表採用此項治療的人群。
• 相對危險誤區：假設一個預防冠心病的藥物，使冠心病5年發病率降低0.5%，而對照使之降低0.3%。相對危險降低了40%，看起來效果不錯甚至驚人。 但是絕對危險只降低了0.2%，微不足道。讀資料，要習慣看絕對危險變化。看需要治療人數(NNT)也是好主意。NNT 越高，效果或者經濟效益就越成問題。
• 終點（End point）替代問題。終點是判斷療效的指標，如死亡率。治療冠心病的藥物，除了死亡率，自然還有心肌梗塞發生率，心血管死亡率。治療心衰的藥物，還得加上心衰死亡率，心衰住院率。替代終點，就是用其它指標來判斷療效，如腦鈉肽，如血脂。當年一個它仃藥物Simvastatin，最初臨床研究證明它可以縮小頸動脈粥樣硬化斑塊。FDA據此批准。批評者說，這是替代終點，不能作為批準的證據。Simvastatin後來撤出市場。Merck 公司臥薪嘗膽，重作臨床試驗（4S臨床試驗），終點是死亡率，冠心病發病率。試驗證明有效，再次殺入市場。
• 研究設計誤區或者誤導，新的藥物或者器械，不是與已經在使用的藥物器械對照，而是與安慰劑對照。而批准以後，這些新的藥物往往比老藥貴幾倍甚至幾十倍，而療效並不比老藥優越。這是普遍現象。

關於製藥公司如何操縱研究資料，操縱證據，《Sickening: How Big Pharma Broke American Health Care and How We Can Repair It》有詳細的介紹。微侃醫林155-159 山寨了若干內容。

我的習慣是，遇到疑問就到UpToDate, 幾個頭號醫學雜誌（JAMA, NEJM, Annals of Internal Medicine, JAMA Internal Medicine）, 大醫學協會（AHA,ACC, ADA）的指南和Cochran Review 找答案。大部分時候馬馬虎虎掃一下,然後無條件接受。有時候懷疑那些答案或者推薦，就仔細讀文章。有的時候讀了文章，感到結論，推薦的治療或者治療改變，證據不夠充分，於是決定不採用所推薦的治療。曾經寫過兩篇：微侃醫林 93： 心衰神藥諾欣妥（Entresto）；微侃醫林 83： 頭號雜誌文章不總是一錘定音。雖然質疑上述來源的若干文章，對於這些權威來源還是信任的。自從讀了《Sickling》一書，對這些來源也開始疑神疑鬼。讀文章，首先是挑漏洞，而不是來者照收。

循證醫學，如果頭號醫學雜誌，頭號醫學協會/指南，都有被收買的嫌疑，或者至少有拿人手軟的嫌疑，到哪裡去找證據？我成了證據虛無者，我不知所措。不可不信，不可全信，抱一顆懷疑之心。只能這樣了。

嚴格說，循證醫學不屬於臨床思維，至少不屬於診斷思維。但是在選擇治療，特別是那些昂貴的治療時，有必要查查證據，查查這些治療究竟多有效，值不值那麼多錢。美國內科醫師學會(American College of Physicians ACP)已經開始把經濟因素列入指南中[7]。