侃幾個最近報道比較多的藥。

一

Mifepristone （米非司酮），常用的名字是RU486，結構與孕激素相似。與孕激素競爭結合孕激素受體而引起流產。另外用於治療柯興綜合徵引起的高血糖。

Mifepristone（維基）

孕激素 （維基）

這個藥，我出國之前曾經有一點小交道。當時是市里婦幼保健所還是什麼單位，找學校作這個藥的試驗。我同學作試驗，我去看熱鬧。

1980年4月， 法國內分泌專家Étienne-Émile Baulieu 和化學家 Georges Teutsch合成了Mifepristone（米非司酮）。1988年9月法國批准用於藥物流產。中國的院士李瑞麟1988年合成了這個藥。關於李瑞麟的介紹說他“1988年研製成功國際最新抗早孕藥物米非司酮（RU-486）”。他並不是研製，而是仿製。

中國多年來都是仿製新藥，直到現在也沒有自己合成幾個新藥。中藥提取成分除外。除了RU 486 外，那段時間重慶藥工所仿製了抗心衰藥 Amerinone。藥學院仿製了另一個和Amerione 同類的強心藥， 忘了名字，最初是日本合成的。也算仿製很快的。兩個藥，一個在美國，進入臨床試驗2-3年。 一個在日本，剛作了一點動物試驗。藥化專業的人說，仿製也不容易。首先，專利文獻上的步驟並不完整，最初合成的人往往留一手。另外，中國中間產品少，合成步驟更多，更困難。

從臨床角度說，仿製哪一個藥，也是困難的決定。上面兩個藥，國外還沒有上臨床，或者臨床結果還沒有出來就仿製，風險很大。兩個藥屬於同一類：磷酸二酯酶III抑製劑。這類藥當時剛開發，好像很有前途。到現在，幾乎沒有什麼用，只是偶爾用用其中一個藥， Milrinone.

到了美國，發現RU-486還沒有上市，感到奇怪。 以後意識到，這是因為宗教原因。RU 486 在美國，2000年9月才批准。過了23年，這個藥又被德克薩斯的聯邦地區法官Matthew J. Kacsmaryk 禁止。不過，第五巡迴法院推翻了禁令。官司打到最高法院，最高法院暫停這個禁令。

讀了一下這個法官的裁決書，讀起來不像是法官的裁決，而是打官司的一方。不僅非常激動， 而且準備多年，預想到對方將如何申辯。他禁止Mifristone主要的根據是：這個藥並不是真正的安全有效。

法官判案，是判斷被控方是不是犯法。如果法官就能判斷一個藥是不是安全有效，就可以推翻FDA的批准，還要FDA 幹什麼？還要專家委員會幹什麼？還要醫學院藥學院幹什麼？這個法官手伸的太長。

二

FDA 最近批准了一個抗產後抑鬱藥Zuranolone (Zurzuvae)。最初沒有注意。一天突然想起： 為什麼要專門開發一個抗產後抑鬱的藥物？為什麼不能用現有的抗抑鬱藥。

抗抑鬱藥種類很多。
• 三環類抗抑鬱藥（TCA）
• 單胺氧化酶抑製劑（MAOIs）
• 四環類抗抑鬱藥
• 選擇性血清素再攝取抑製劑（SSRI）
• 血清素去甲腎上腺素再攝取抑製劑 (SNRI)
• 血清素調節劑
• 多巴胺再攝取阻滯劑
• 非典型抗抑鬱藥

不同種類作用機理不同，但最終都是增強血清素、去甲腎上腺素、或者多巴胺在中樞的作用。最早的是單胺氧化酶抑製劑，三環類抗抑鬱藥。現在用的最多的，是選擇性血清素重吸收抑製劑（Selective serotonin reuptake inhibitors SSRI)。其中幾個最常用的是 Fluoxetin, Paroxetine, Sertraline。

產後抑鬱症究竟有什麼特殊，不能用這些抗抑鬱藥？

產後抑鬱症的發表機理包括遺傳和激素變化。產後雌激素、孕激素、皮質激素、褪黑素，
催產素和甲狀腺素都降低。這是正常的生理變化，但是有的女性對這種變化特別敏感，從而產生產後抑鬱症。

抗產後抑鬱的藥物，只是針對孕激素。第一個批準的是Brexanolone, FDA 2019年就批准了這個藥。這個藥的化學名稱是四氫孕酮（Allopregnanolone）,是體內孕激素的代謝產物，是γ-氨基丁酸(GABA)A受體的正變構調節劑。GABA系統在神經系統起抑製作用。調整GABA系統則可以抗抑鬱。雖然這麼說，作用機理的細節並不清楚。糊裡糊塗，有效就行。

Brexanolone.

Brexanolone是注射劑。Zuranolone （Zurzuvae） 可以口服，作用機理和Brexanolone一樣，是γ-氨基丁酸(GABA)A受體的正變構調節劑。FAD 今年8月4日批准。

與常用的抗抑鬱藥比較，Zuranolone有什麼優點？開發Zuranolone的公司Biogen說：服用Zuranolone， 抑鬱症3天就開始減輕，並持續到45天。麻省總醫院婦女心理健康中心說：典型的抗抑鬱藥，要2-4周才看到抑鬱症狀明顯改善。我沒有找到比較Zuranolone和今日常用抗抑鬱藥的臨床實驗。Biogen報道了一個臨床實驗，Zuranolone加傳統抗抑鬱藥，效果優於安慰劑加傳統抗抑鬱藥。兩個對一個。這種比較，不能讓人太信服。

三

最後說幾句減肥藥。減肥藥歷史悠久，公元2世紀以弗所(Ephasus)的希臘醫生Soranus就用瀉藥治療肥胖。這個治療一直持續到20世紀20-30年代，才有新的減肥藥甲狀腺素出現。

減肥藥不少，曾經充當過減肥藥的藥物更不少。在我的印象中大部分減肥藥效果不好，不良反應太大。最好的辦法是手術，或者縮小胃子，或者縮短腸子。最好是直接吸走肚子上的板油，立竿見影。

減肥藥中，Fen-phen（fenfluramine/phentermine）惡名最大。Fenfluramine （芬氟拉明）20世紀70年代作為減肥藥推出，效果不好，銷量很低。90年代與phentermine（芬特明）結合，銷量大增。94年開始，發現Fenfluramine （芬氟拉明）引起肺動脈高壓，主動脈瓣、二尖瓣異常。97年9月，FDA要求Fen-phen退出市場。美國審判律師協會成立了一個大型審判律師團隊，向製造芬氟拉明和右旋芬氟拉明的公司Wyeth 索賠。那幾年，律師到處找吃過Fen-phen 的人作心臟超聲波。也到處找心臟超聲波技術員，作一個心臟超聲波就付$40-50。比他們的工資高多了。2005， Wyeth 聲稱已經支付了211億美元訴訟費用。

雖然常有報道，我不太注意新的減肥藥。有個護士，最初是胖胖的，不算太胖。幾個月不見，突然非常苗條。運動和節食不可能那麼快那麼好，大概是吃了什麼新的減肥藥。幾個病人，也說他們在吃減肥藥。於是查了一下。

近20年FDA批準的減肥藥和作用機理：

減肥藥效果比較（Uptodate: Obesity in adults: Drug therapy）。效果最好的是Semaglutide (Wegovy)，68 周降低體重近16%。

傳統的口服抗糖尿病藥有兩類機理，增加對胰島素敏感性，促使胰島素分泌。新的口服降糖藥有三類：
1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）Receptor Agonist) 。作用機理如上所述。
2 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑製劑(Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2）inhibitors)。抑制腎臟從吸收鈉和葡萄糖。
3 二肽基肽酶 4 抑製劑（Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors）。通過抑制DDP-4， 延長腸促胰島素（Incretin）的活性，包括胰高血糖素樣肽-1 [GLP-1] 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 [GIP]）。

3類新的降糖藥不僅治療糖尿病，也降低心血管疾病的發病率。第一類胰高血糖素樣肽-1受體激動劑具有減肥作用。第二類鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑製劑也有減肥作用。越來越神。