中藥新藥缺乏的是臨床實際療效 　　解放軍302醫院中醫學博士劉士敬 　　根據《中國藥學年鑑》及《中國新藥雜誌》，每年約有100多種中藥新藥獲 得批准文號，成為正規合法的新藥投放市場，這些藥物劑型包括片劑、膠囊、顆 粒劑和注射液等等，這些藥物的問世，極大豐富了治療疾病的方法和手段，但是 也應該看到，這些藥物自身存在一些問題，重點問題就是療效尚不能令人滿意， 能夠獲得國內外一致認可的藥物寥寥無幾，一些新藥問世後依靠廣告紅火一陣， 之後逐漸銷聲匿跡，為什麼會這樣？主要原因是在整個新藥研發過程中，未能嚴 把療效這一關，以下就這一問題展開討論。 　　一、每年都有上百種中藥新藥投放市場，新藥治療病種無所不及，療效到底 如何？值得反思。 　　1999 年國家藥監局批准進行臨床研究的二類至五類中藥新藥到達600餘種， 批准生產的新藥（國藥准字）達到121種，而當年全世界首次上市的新藥也只有 33個，中藥新藥每一年問世如此眾多的新藥，的確令整個世界望塵莫及，一個西 藥新藥研發周期長達10年左右，耗資2.5~3億美元，上臨床前的淘汰率高達95%， 上臨床後獲得生產批准文號的品種約為開發總數的1%。相比之下，我國中藥新藥 的研發相對容易，我國中藥新藥一旦上了臨床，至少10%~20%的藥物可以獲得新 藥證書，那麼獲得批准文號的中藥新藥的實際臨床效果到底怎樣呢?中藥新藥有 相當一部分是針對症狀(如頸痛顆粒、清熱止咳糖漿等)，還有一部分是保健性質 的（如當歸補血膠囊等），還有的功能定位抽象模糊（抗病毒片，到底是抗什麼 病毒的），還有不少是明確註明治療何種疾病的，如金芪降糖顆粒、消渴安膠囊、 前列桂黃片、熊膽乙肝膠囊等等，其中保健性質的或定位不準的藥物，療效難以 確立，暫不討論，就說那些專門用於治療糖尿病、乙肝、腎炎等疾病的藥物，療 效到底怎樣，療效果真象說明書中介紹的那樣好嗎？能夠獨當一面嗎？中藥新藥 銀杏顆粒和丹參滴丸適應症為“預防和治療心絞痛”，這兩個藥在進入國際市場， 經受真正的嚴格考驗時，掉了鏈子，兩藥在美國進入Ⅱ期臨床時，按照有關程序， 需做破壞性試驗，即對心絞痛、心律失常的患者停用其他藥物，服用這兩種中藥， 以觀察實際療效，藥品送檢方必須與保險公司、患者簽訂協議，一旦發生不測， 患者將獲巨額賠款，這樣一來，企業不敢冒幾千萬美元的風險。迄今為止，中藥 尚無在美國進行一例臨床試驗。一大批中藥製劑，尤其是相當多名優精品，例如 大活絡丹、安宮牛黃丸、牛黃解毒片等等，作為我國首批精選出的“敲門磚”進 入美國市場，但是都因為療效不確切、重金屬超標、微生物超標等藉口，打了回 來。最後中藥製劑多以“食品補充劑”進入美國市場，無需FDA批准。暫且不論 中藥製劑是否合乎美國人的藥物審定標準，如果符合美國《植物藥新藥研究指南》 中要求的安全性、有效性、穩定性這三個起碼的要求也有可能進入國際市場，目 前欠缺的主要問題就是實實在在的臨床療效。需要中藥製劑獨當一面的時候，能 夠踴躍承擔嗎？在國內，這些中藥新藥也廣泛使用，但是往往都是輔助西藥使用， 臨床醫生非常清楚什麼藥物是主打，什麼樣的藥物作為輔助治療，現在各醫院使 用的中藥新藥品種較多，用量也不少，但是幾乎都難以承擔一線主打藥物，關鍵 時刻和危急關頭還是西藥撐着，病情平穩或是慢性病的輔助治療時，配合一些中 藥，安全穩妥。中藥新藥目前在市場占有相當份額的另一個原因是：新藥一旦獲 得批號，廠家和醫藥公司會不惜血本大做廣告，使藥物風光一時，但是難以持久， 因此新藥如同走馬燈似的換來變去，例如心血管用藥，今天上市那個，明天推出 那個，變來換去，就是丹參、川芎、降香等幾味藥加減組合；治療肝炎的也往往 是五味子、茵陳、芍藥、田基黃等等加來減去，各種新藥主要成分重複率極高。 中藥新藥研發還有一個令人費解的現象：中藥新藥研多選自於早在臨床使用過的 行之有效的丸散膏丹以及湯藥製劑，療效優異才能夠脫穎而出，擠入新藥候選行 列。既然臨床已經反覆使用，療效顯著，安全可靠，為什麼還要更換劑型和包裝， 歷經種種磨難，求得動物點頭，求得洋人點頭。參閱1998年以來國家級中醫藥期 刊中有關中醫藥治療慢性乙肝的論文，中藥××湯組成各種各樣，治療乙肝理法 方藥俱佳，其中乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA轉陰率高達50%~70%，有的表面抗 原陰轉率都達到50%以上，如果效果如此神驗，這些湯劑還用得着改換劑型，申 報新藥嗎，這不是削足適履、多此一舉嗎？他們本身已是新得不能再新的新藥了， 甚至可以直接申報諾貝爾醫學獎。中藥新藥療效到底如何？其中有無水分，水分 到底有多少？如果中藥新藥都是貨真價實，為什麼沒有一種得到國際公認？為什 麼相當一部分仰仗廣告來生存？為什麼相當一部分中藥新藥如同曇花一現，走個 過程就銷聲匿跡了？中藥新藥欠缺的依然是實實在在的臨床療效。 　　二、中藥新藥研發的形式可以考慮到中藥特點，但是療效判定必須嚴格按照 國際標準。 　　說到臨床療效，必須明確一個概念，療效的判定標準，必須是國際認可的， 全世界一致的，中藥西藥都要遵循的，現如今中醫臨床醫學要求疾病診治要走向 規範化、國際化，中藥也要現代化、國際化，老是沿用自己的診療標準，使用自 己的“遊戲規則”，我行我素、自娛自樂顯然不行，例如中醫自己有獨特的語言、 獨特的五臟六腑、獨特的病證，中藥新藥主治的往往是氣血虧乏、陰陽失調、寒 熱溫涼逆亂；治則是健脾、舒肝、理肺、滋腎、養心等等，這些內容國內爭論不 休，討論多年，尚無統一標準，說給國際上聽，恐怕更難理解，如果我們的新藥 一味強調治好了多少脾虛證、腎虛證，治好了多少脅痛、泄瀉、水腫等等，這些 東西難以說明治療疾病的療效。無論是中醫，還是西醫，治療的疾病是國際疾病 分類編號統一的，療效標準也是中西醫一致認同的，例如治療的疾病是系統性紅 斑狼瘡，診斷標準是 1982年美國風濕病學會修訂的標準，治癒標準包括：腎功 能恢復正常；尿蛋白、管型陰性；狼瘡細胞陰性；ANA和ds-DNA陰性或效價明顯 降低；漿膜炎消失；皮損消失，局部皮損病理檢查真皮炎症消失等。一般來說， 西藥新藥主要用途比較明確，如抗HIV的Ziagen，抗瘧疾的Riamet，治療腸癌的 Celebrex，治療高膽固醇症的Cholebine，治療Ⅱ型糖尿病的Actos等等，但是中 藥新藥用途和作用則非常隱晦，如益氣養陰，順氣寬中，解毒通里，健脾固腎， 涼血養血等等，可見西藥主要針對具體疾病，中藥針對中醫證型，西藥鎖定目標 為全球公認的疾病，中藥鎖定的目標為中醫自己認可的症狀或證候群；疾病有明 確的診斷和治癒標準，證候並無公認規範的診治標準，作為一種新藥，不單單是 給中國人用的，也是可以給全世界人民使用的，如果治療的對象和目標都難以確 認和溝通，中藥如何能夠走向世界。目前的一些新藥採取了病證結合的模式，即 首先確定中醫證候，再沿用至具體西醫疾病之上，也就是說西醫定病名，再看是 否具備中醫的辨證分型，兩者吻合後即為適應症，如乙肝清熱解毒膠囊，適用於 具備肝膽濕熱型乙肝患者，這樣即顧及到中醫的辨證，也顧及到西醫的具體疾病， 看似周全、方方面面都顧及到了，實際極不現實，如果使用中藥新藥給患者看病， 需要先找有經驗的中醫給其四診合參，正確得出中醫屬於何種證型，如果證型不 符，不能用是藥，其實，在現今臨床上，根本沒有人這樣做，中藥治療乙肝的制 劑成千上萬，沒有人先辨證後用藥的，辨證只是一種空無意義的擺設。如果不按 辨證，只按具體疾病名稱給藥，如乙肝××顆粒、腎炎××膠囊、冠心××丸、 ××消渴片，治療乙肝、腎炎、冠心病、糖尿病，效果到底如何？查遍目前所有 治療乙肝的中藥新藥藥品使用說明，聲稱降酶降黃作用明顯，對於乙肝病毒複製 指標的陰轉率都在40%以上，也就是決不亞於西藥干擾素和拉米呋啶。但是臨床 實際情況根本不是這樣，相當一部分新藥實際只起着類似安慰劑性質的作用。一 個新藥一旦問世，往往依據大量的、誇張的廣告，先火上一陣，藥廠高興、商家 高興，市場繁榮，但是繁榮背後是什麼？約有4000多種中藥製劑的我國，在國際 市場上的覆蓋率僅為3%，尚無一種中藥新藥進入國際醫藥手冊，我們的中藥製劑 能否作為真正的新藥存在，拿下幾種實在的疾病，才是未來努力的方向。 　　三、中藥新藥研發的出發點和重點都要立足於提高臨床實際療效。 　　中藥新藥有沒有生命力，是否能夠得到全世界的認可，最重要的是臨床實際 療效，臨床療效也是檢驗中藥新藥的“試金石”，中藥有自身的特點，丸散膏丹 也好、湯劑也好，還是現代改進的顆粒劑、注射液，本身只是形式，湯劑雖然原 始，但是務必不能治病，幾千年以來，湯劑在中醫歷史所占的地位舉足輕重，誰 也不能抹殺其功績。例如中藥經典處方安宮牛黃丸，茵陳蒿湯現依然活躍在臨床 一線，根據他們的主要成分改進的清開靈注射液和茵梔黃注射液為擴展經典中藥 處方在現代疾病治療的範圍提供了新的嘗試，但是不能有了注射液，就捨棄丸藥 和湯劑，他們各有優勢，各有用場，不能可以相互替代。新藥研發需要看中市場， 也需要注重效益，但是既然是藥物，就必須能夠治病，中藥新藥即不是保健品， 更非安慰劑，也不是用以贏利的搖錢樹，它需要在解決困擾人類健康的疑難疾病 時脫穎而出，獨當一面，這方面最為成功的、最具有代表性的當屬青蒿素，青蒿 素是從中藥菊科植物黃花蒿中分離出的一種具有過氧基因的新型倍半萜內酯，是 與已知抗瘧藥完全不同的化合物，大量藥理和臨床試驗證明，青蒿素是優於氯喹 的抗瘧新藥它具有高效、速效、低毒等特點，之後我國深化青蒿素的研究，又研 制出雙氫青蒿素、蒿甲醚等系列抗瘧新藥。青蒿素等治療瘧疾完全可以替代氯喹 等西藥，單打獨鬥時，能力決不比任何西藥差，2000年，蒿甲醚被世界衛生組織 正式列為國際藥典和國際基本藥物目錄。但是這樣令人振奮的新藥實在是太少了， 青蒿素也是迄今為止國際社會承認的我國唯一的創新藥物。回顧和瀏覽所有中藥 新藥，尚無法拿出幾種類似於青蒿素這樣的中藥新藥，目前的多數中藥新藥也都 標明治療何種疾病，使用說明書中也列舉的臨床試驗結果非常喜人，但是這些可 喜的結果，再要重複一遍，幾乎都無法再現昔日的輝煌，絕大多數新藥在臨床上 扮演着輔助性治療的腳色，關鍵時刻提不上去，單打獨鬥拿不下來，危重病例幾 乎見不着它的身影。是否作為新藥研發的對象，首先要嚴格把好新藥前期臨床療 效這一關，看看這個藥是否是一塊好材料，可否精雕細作成一塊精品。（1）選 擇一塊璞玉是至關重要的，這就要盡心精心挑選。目前循征醫學的介入，為把好 挑選候選新藥這一關帶來了希望。Meta分析可以將新藥中的成分及其研究對象和 既往實際療效作統計學分析，這樣可以增強統計功效，增強療效的可靠性和客觀 性。（2）入選臨床前，需要對於前期臨床報告的真實性進行驗證，可以委託第 三家（需要由藥監局盲法抽定）醫院進行重複試驗，進行驗證，這樣可以為中藥 新藥“嚴進嚴出”打好基礎。（3）如果選材不當，本來是一塊朽木，後來花多 大氣力，也難以雕成精品，現在不少新藥進入臨床之前並未接受真正的考核和驗 證，進入臨床後按照新藥報批程序要求的內容一步步完成，花費一天天增多，投 入越來越大，到最後誰也不願意看到被否定這樣一個結局，即便是療效不怎麼樣， 也要硬着頭皮頂着上。中藥新藥不同於西藥，西藥在上臨床時，可以採取“寬進 嚴出”的自做法，因為西藥在入臨床前，並不知道藥物到底有效與否，但是中藥 則不同，中藥在進入臨床前，明確知道藥物療效相當不錯，因此這個相當不錯的 苗子，真實性的問題就是一個中心問題，一定要拿出十足的證據證實其確有療效， 只有這樣才能確保中藥“嚴進嚴出”的審批辦法。中藥新藥一旦進入臨床，下面 的每一個步驟和環節都要嚴格按照新藥審批程序認真實施。最後一步，也是最重 要的一步，就是實事求是、科學地、時刻問着良心和道德地去統計和審核新藥的 臨床療效到底怎樣。 　　四、中藥新藥研發的各種技術環節都是為保障臨床療效服務的，不應成為 “科舉”中舉時“八股”考試似的形式，留於皮毛而忽視實質。 　　中藥新藥的問世，要經過Ⅰ~Ⅲ期的臨床試驗，實驗室研究要求符合GLP程序， 臨床研究要符合GCP程序，生產要符合GMP程序，新藥要提供完整的綜述資料、藥 學資料、藥理資料、臨床資料，尤其是申報新藥臨床試驗前，一次性完成新藥新 藥各項基礎工作，如製備工藝、理化性質、質量標準、藥理毒理等，目前上述工 作實際已成為新藥申報的主體和實質性工作，為此而花費的人力物力超過了臨床 試驗。本應是新藥研發核心問題的臨床試驗研究卻變得留於形式，這不能不說是 一種本末倒置的行為。影響中藥新藥療效的因素很多，如中藥的生產工藝、藥劑 的浸出和純化工藝；中藥原料的質量控制，中藥優良品種的產業化；藥劑學水平 的改進等等，這些都是應該引起重視的問題，但是如果藥物本身有缺陷，不具備 有新藥開發的基礎，用它不可能治好疾病，這種情況下，再談什麼新工藝、新技 術，那有何意義，這樣建立起的大樓，只是海市蜃樓而已。例如一種標示和確定 作為治療乙肝的新藥，檢查其所有成分，無外乎又是黃芪、五味子、虎杖等等， 常見保肝藥物，可以認定不會有太大創新和可喜的臨床療效，再要搞下去，不過 是低水平重複而已，如果還是這些藥物為基礎的組方，即便是使用最純正的地道 藥材、最先進的中草藥分離技術、最時新的藥劑工藝、最嚴謹的試驗設計，依然 不可能孕育出真正的臨床療效響噹噹的新藥，這樣硬性結出的果實，可能就是配 着金鞍子的駑馬，中看不中用。 　　五、遵循循征醫學的原則是中藥新藥研發的先決條件，實事求是的科學精神 是新藥研發的基本要求。 　　循征醫學作為一種科學的醫學科研方法，在新藥研發過程中的作用非常重要， 尤其對於中醫藥這種經驗醫學的典型代表，任何臨床研究都必須有科學依據，即 用大量設計正確、方法嚴謹的大樣本或多中心臨床試驗的結果來指導醫生的醫療 實踐。觀察新藥是否有效，能否去偽存真，從千變萬化的臨床現象中總結出科學 的結論，在很大程度上取決於研究設計的嚴謹性和科學性，在臨床療效研究中， 應嚴格貫徹隨機（嚴格的隨機化分組以確保治療組和對照組基線特徵一致，有可 比性）、對照、盲法、均衡（除干預措施外，治療組和對照組治療要保持一致性， 防止干擾和沾染發生）、可重複性的原則。在中藥新藥的臨床研究中執行盲法的 隨機對照得出的結論最為可靠，在設計方案中，一些技術環節一定要掌握好。1. 正確估算出樣本量，樣本數量取決於中藥新藥所預期達到的精確度、敏感度和Ⅱ 類統計錯誤（β）的概率。新藥預期的結果總要強於對照藥物，樣本量的計算必 須按照Kastenbaum或Cochran公式計算。2.療效考核指標要標準。療效考核指標 一般分為是計數指標和計量指標，計量指標一定要具有較好的特異性，不要求高 深和新穎，要求具有代表性。3.中藥新藥臨床研究過程中需要排外許多干擾因素。 諸如疾病的自行緩解現象；新藥產生的霍桑效應（患者對於某個醫院、醫生或環 境，對於藥物保密失敗產生的心理效應）；安慰劑效應；安慰劑和治療藥物外型、 顏色和氣味相同（這一點說來容易，作到並不容易，中藥新藥不可能無色無味， 安慰劑如何能夠作到仿真效果一致，這一點非常困難）；注意使用評價臨床療效 的幾個重要指標：95%可信限（95%CI）。相對危險度減少、絕對危險度減少等。4. 新藥臨床研究可以借鑑的一些循征醫學方法:①隨機對照試驗。②配對設計。③ 慢性疾病採用交叉對照實驗。④對於難以接受盲法隨機對照者，可以按Zelen方 案設計。4.為了確保臨床實驗客觀真實的一些措施:①療效目標明確、考察指標 客觀化。②設立的對照藥物一定要具有代表性、同時期領先的藥物。③患者服用 新藥期間要嚴格控制和隨訪，用藥完整，排外聯合使用其他藥物。④保證隨訪的 完整性。⑤療效評定時應有意願治療分析。 　　實驗方法是一個過程，履行這一過程的是醫務工作者，要讓臨床試驗結果真 實可靠，以上嚴謹的設計是必不可缺的保證，但是設計雖然無懈可擊，如果掌握 着這套試驗方案的人沒有或欠缺科學精神，或者說欠缺實事求是的精神，以上設 計就會形同虛設，嚴謹的實驗方案就會變成華而不實的外表。現在臨床研究往往 存在這樣一個通病：任何一個進入臨床實驗階段的新藥毫無例外地得出一致的結 論：療效明顯好於對照藥物，安全、無明顯毒副作用。治療乙肝的藥物不僅降低 轉氨酶效果明顯，抗病毒的效力也不亞於干擾素或拉米夫定；治療糖尿病的藥物， 降糖作用明顯，持久效力不亞於磺脲類降糖藥物；治療高血壓的藥物效果不亞於 鈣拮抗藥物、β受體阻滯劑或是血管擴張劑；治療腎炎的藥物療效不亞於激素、 免疫抑製劑。前文提到的治療乙肝的各種各樣的中藥製劑，抗病毒效果十分突出， e抗原和乙肝病毒DNA轉陰率都在50%以上，這種臨床試驗的“可喜”結果大量出 現在各種醫學期刊和媒體廣告中，決非一個、兩個，而是相當一部分，這些情況 用臨床試驗設計不合理和統計不準確等技術環節出問題來解釋或搪塞是說不過去 的，這與設計等技術問題沒有任何相干，只與名利、功利等學術腐敗有關聯。這 些“可喜”確是失真的試驗結果，只能說明我們的醫務工作者還需在實事求是這 個科研的基本要求上重新研修和充電一番。