接續：誰設計、製造了新冠病毒（三） 下
新冠疫情是天災，還是人禍？ 新冠病毒的來源真相，新冠疫情的產生真相不應是小圈子裡的秘密。
新冠病毒來自實驗室的證據有沒有？多不多？充分不充分？
如果對新冠病毒具有，而其近親病毒無一具有的眾多結構、特性、能力，對新冠病毒與遠支冠狀病毒，與非冠狀病毒，與其它生物、微生物如病菌、寄生蟲、人類的眾多不可思議的結構巧合，對直接指出或隱含這些證據、線索、疑點的科學論文、其它文章一直假裝看不見，假裝聽不到，裝聾作啞，對它們不分析、不發掘、不聯繫、不總結、不披露、不宣傳（選擇性地報道、披露、宣傳新冠病毒的研究成果）、不討論、不澄清，閃躲、迴避、冷處理，令它們不能被廣泛了解、認知；如果本應審視、探查所有可能性，本應不放過任何疑點、突破口，不忽略任何蛛絲馬跡的調查者反其道而行之，閹割調查範圍、調查對象、調查方向，一直施行存在明顯缺陷、漏洞的溯源調查；如果調查者無意揭示真相，還原真相，把心思、功夫花在裝糊塗、裝模作樣假作為、做表面文章、演戲，掩耳盜鈴、糊弄公眾、欲蓋彌彰上，花在為自己原地打轉、一無所獲砌詞卸責上；如果一直背對真相，大肆翻炒謊言、偽證、假象、不實之辭與雞毛蒜皮，一直圍着死胡同、迎着南牆來回折騰，來回兜圈子，對死胡同外面、南牆對面不聞不問，不置一詞，絕不審視、調查那裡早已存在的，越來越多、越來越明顯的證據、線索、疑點、發現，絕不去捅窗戶紙，絕不觸及要害問題。。。那麼，如我們現在所看到的，結論和結果就是，“調查”了三年之久一籌莫展、寸步不前，除了模稜兩可、含糊其辭，沒有其它交待，除了謊言、偽證、不實之辭，拿不出一樣上得了台面，經得起推敲、檢驗的證據。
第四組證據概要
本系列之前的三組文章已經指出了一些新冠病毒具有的，其近親冠狀病毒無一具有的結構、能力、特性，以及新冠病毒與一些其它支系、譜系冠狀病毒，與一些非冠狀病毒的結構、能力、特性巧合。後續文章還將指出、介紹新冠病毒與其它生物、微生物（如人類、病菌、寄生蟲等等）的諸多結構巧合或相似性。要說的事情很多，不過，本文和接下來幾篇續文的焦點工作是，就揭示新冠病毒來源，就指證新冠病毒設計、製造者提供第四組證據，展開具體細節，出示論文依據、序列依據及其它依據。第四組證據由一組關聯信息、巧合組成，概要情況如下：
1、新冠病毒S蛋白（刺突蛋白）S1/S2處（S1、S2亞基交界處，這是個很特別、很重要的位點）存在一個furin切割位點，這一結構對新冠的致病能力至關重要。然而，奇怪的是，與新冠病毒S蛋白序列相似度超過40%的冠狀病毒，無一具有furin切割位點。
更令人震驚的是，新冠病毒S1/S2處的長furin切割序列在其它任何冠狀病毒、非冠狀病毒中都未發現過，但它卻與人類ENaC-α （上皮鈉離子通道的α 亞基）的長furin切割序列相同，新冠病毒S蛋白與人類ENaC-α的長furin切割序列都是RRAR'SVAS（ENaC-α是含有RRAR'SVAS序列的唯一人體結構）。以下是指出這一事實的論文插圖。
圖A：新冠、三種新冠“近親”S1/S2處的aa序列對照。aa： amino acid，氨基酸。
圖B：新冠S蛋白、人類ENaC-α、小鼠ENaC-α的長furin切割序列對照。
論文依據一：
SARS-CoV-2 strategically mimics proteolytic activation of human EnaC
（SARS-CoV-2策略性地模擬人ENaC的蛋白水解激活）
https://elifesciences.org/articles/58603
論文依據二：
A call for an independent inquiry into the origin of the SARS-CoV-2 virus
（呼籲對SARS-COV-2病毒的起源進行獨立調查）
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202769119
這一結構巧合可能使新冠病毒的刺突蛋白得以在細胞表面冒充、利用、競爭、劫持人類ENaC-α在furin蛋白酶作用下的水解和激活（ENaC需要其α亞基和γ亞基在蛋白酶作用下水解切割以激活其功能）。
相比其它furin切割序列，擁有與人類ENaC-α相同的furin切割序列將使刺突蛋白更順利、高效地被人體furin蛋白酶水解切割和激活，從而有效提升新冠病毒的感染（即細胞進入）效率。
註：水解切割後與S1亞基分離，暴露在細胞膜表面的S蛋白S2亞基將激活膜融合介導能力，介導病毒包膜與細胞膜發生膜融合，使包膜內的病毒RNA第一時間釋放到細胞內，迅速展開病毒複製；如果病毒沒有furin切割序列，或者細胞表面缺乏furin蛋白酶，那麼，完成受體結合後病毒將被整體吞入細胞，“胞吞”後還要經歷其它過程以實現RNA脫殼、釋放。“胞吞”感染的病毒複製遠比“膜融合”感染遲滯，新冠病毒（“膜融合”方式感染）的感染、複製效率是SARS（“胞吞”方式感染）的10~100倍。
與人體ENaC競爭furin蛋白酶，或劫持ENaC所需的furin蛋白酶將造成ENaC功能紊亂、失常，引發一些次生疾病（ENaC紊亂的症狀包括高血壓，低血鉀，腎臟水、鈉瀦留，代謝性鹼中毒等等，新冠感染會造成ENaC紊亂、失常，但產生哪些具體症狀，尚不明確），這些症狀又可能與新冠病毒的其它致病能力相互作用，引發更複雜或更嚴重的病症。
注A。RRAR'SVAS或RRARSVAS代表包含八個氨基酸（殘基）的氨基酸序列，用中文描述即：精氨酸-精氨酸-丙氨酸-精氨酸-絲氨酸-纈氨酸-丙氨酸-絲氨酸，序列中間額外添加的符號“'”代表furin（弗林）蛋白酶的切割位置，在新冠病毒中，它也標誌S蛋白的S1亞基和S2亞基的分界線。R、A、S、V分別是精氨酸、丙氨酸、絲氨酸、纈氨酸的單字母縮寫。
注B。ENaC即Epithelial Na+ Channels（上皮鈉離子通道），也叫做Epithelial Sodium Channel （上皮鈉通道），它分布於脊椎動物肺、呼吸道（鼻腔、氣管、支氣管）、腎臟、結腸等器官的上皮組織中，它的基本功能包括調節機體鈉吸收，調節上皮組織表面液量、調節血壓等等。ENaC包含三個結構相似的亞基（亞結構）α、β 、γ，一個ENaC通道單元由兩個α亞基、一個β亞基和一個γ亞基構成。
2、新冠S蛋白與人類ENaC-α的上述結構巧合是不可思議的，因為二者共有的RRAR'SVAS序列在（廣義）生物界極度罕見。除新冠病毒外，其它冠狀病毒S蛋白皆不含有RRAR'SVAS序列；在人體中，RRAR'SVAS序列只存在於ENaC-α的aa（amino acid，氨基酸）序列中，即ENaC-α是（aa序列）含有RRAR'SVAS序列的唯一一種人體結構；ENaC-α含有RRAR'SVAS序列的生物物種僅有六種，其中五種是靈長類動物：人類、黑猩猩、矮黑猩猩、猩猩、大猩猩，另外一種是發現於歐洲和西亞的一種叫作pipistrellus kuhlii的蝙蝠。
為什麼偏偏是新冠病毒“自然演化”出了生物界極度罕見，冠狀病毒中獨一無二，病毒界獨一無二，“恰巧”與人類ENaC-α共有的長furin切割序列，這一序列為什麼又恰好“自然演化”產生在S蛋白的S1/S2處這一特殊而重要的位點（新冠病毒共有近三萬個核苷酸位點），如此精準、驚人、有目的的“自然演化”是史無前例的！
新冠病毒S蛋白S1/S2處與人類ENaC-α共有的長furin切割序列有沒有人為設計的可能？是什麼人借鑑人類ENaC-α，為新冠病毒引入、設計了這一結構？
3、某著名大學N有一座肺研究所，該所有一批長期研究ENaC的生物化學--分子生物學頂尖專家，該所在2001年至2018年間至少發表了七篇專門研究ENaC（微觀結構與機能）的分子生物學-生物化學論文，同一期間該所還發表了其它一些與ENaC高度相關的論文。
4、N大學還有一位被譽為“冠狀病毒合成之父”的全球冠狀病毒頂級研究權威B，B是該大學流行病學系教授兼微生物學與免疫學系教授。疫情發生後的2021年4月，B教授入選該國國家科學院院士，次年4月，B教授又當選該國藝術與科學院院士（該國國家科學院、該國藝術與科學院是兩個不同的科學團體、組織）。
5、N大學B教授領導的冠狀病毒研究團隊與N大學肺研究所的研究人員經常合作研究，共同著述論文，雙方交流非常頻繁，關係非常密切。
4.1、B教授情況的一些補充說明：
B教授研究冠狀病毒近40年，發錶冠狀病毒論文二百餘篇。2000年，B教授等人發明了基於基因序列合成冠狀病毒的反向遺傳平台，人類歷史上首次在實驗室中合成、復活了冠狀病毒。反向遺傳平台的基本功能是：基於冠狀病毒的基因序列即能合成、復活冠狀病毒；該平台的基本工作過程是：基於基因序列，分段合成、組裝出基因序列對應的病毒基因物質—基因組cDNA（RNA的互補DNA）、RNA，而後將病毒RNA（通過電穿孔）注入培養細胞（如Vero E6），利用RNA複製收穫具有複製、感染活性的冠狀病毒毒株（疫情發生後，瑞士伯爾尼大學的科學家基於已上傳的新冠病毒基因序列合成、復活新冠病毒，使用的是與上述反向遺傳平台工作原理相同的反向遺傳技術。很少有人知道，基於基因序列合成、復活冠狀病毒的技術，早在2000年就已發明問世了）。B教授因這一發明，因職業生涯使用該平台合成過難以計數的冠狀病毒而被譽為“冠狀病毒合成之父”。相比之下，中國的武漢病毒研究所直到2016年才研發出相同功能的基於基因序列合成冠狀病毒的反向遺傳系統，比B教授晚了16年。
注意，基因序列是由a、g、c、t四種鹼基符號組成的一個文本字符串（a、g、c、t依次對應腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、胸腺嘧啶），序列中的每個字符表示、對應基因組物質--DNA或RNA中的一個核苷酸（核心結構為鹼基）。有必要強調以下事實：使用反向遺傳平台合成、復活冠狀病毒所需的，只是基因序列這一文本字符串，有了這一文本字符串，就能使用反向遺傳平台合成、收穫冠狀病毒毒株。用於合成、復活冠狀病毒的基因序列，可以是已知冠狀病毒的基因序列，也可以是簡單編輯、修改，或複雜設計得出的一個全新的基因序列。
發明反向遺傳平台使B教授擺脫了對病毒原材料—天然冠狀病毒毒株的依賴，他的團隊不需要從從病毒原產地獲得毒株，他們需要的只是病毒的基因序列，只要從生物基因數據庫查得所需冠狀病毒的基因序列，就能使用反向遺傳平台將其合成、復活（部分新發現的信息尚未入庫的蝙蝠冠狀病毒的基因序列是發現者應B教授要求專門向其提供的，在一篇著名的嵌合病毒論文中，B教授將基因序列的提供者S.Z.L禮節性地列名為第十四作者，儘管S.Z.L只是向其提供了蝙蝠冠狀病毒SHC014基因序列，而根本並未參與相關的病毒嵌合改造研究和實驗）。作者查閱過眾多B教授（2000年後的）論文，這些論文所用的原材料冠狀病毒毒株，所改造產生的冠狀病毒毒株，全都是使用反向遺傳平台合成、復活的，這些論文都有專門的章節（“Materials and Methods”中的相應子章節）描述基於已有基因序列及編輯、設計所得的新基因序列合成病毒基因組、復活病毒毒株的具體過程。
使用反向遺傳平台可以無痕跡、高度便利、高度自由地編輯、改造冠狀病毒（無須依賴單一的病毒骨架或單一的病毒模板）。在冠狀病毒結構規則允許的範圍內，能夠高度自由地修改（插入、刪除、替換）基因組中的單個核苷酸、單個氨基酸或一段核苷酸序列、一段氨基酸序列；能夠將多個冠狀病毒的基因組片斷拼接成一個整體；既可以在冠狀病毒基因組中插入其它冠狀病毒的基因片斷，也可以插入非冠狀病毒的基因片斷，還可以插入其它生物（如病菌、寄生蟲、動物和人類）的基因片斷。反向遺傳平台大大降低了冠狀病毒改造的難度，大大提升了冠狀病毒改造的效率和便利程度，它使冠狀病毒的改造、冠狀病毒的基因編輯很大程度上簡化為基因序列的文本編輯。
B教授是功能增益研究的堅定支持者、執着的冠狀病毒功能增益改造長期身體力行者。2014年10月17日，其所在國頒布了三類病原體（SARS、MERS、流感）功能增益研究暫停令，B教授對此大為不滿，他給國立衛生研究院寫了一封長信，聲稱暫停令嚴重影響冠狀病毒研究，嚴重影響科學界對未來疫情作出有效應對。暫停令生效期間，經過申請和國立衛生院的特批，B教授仍然完成了兩項SARS相關的冠狀病毒功能增益改造研究並發表了論文。2017年12月19日，其所在國撤銷了功能增益研究暫停令，全面重啟了危險病原體功能增益研究。兩年後的2019年12月，新冠疫情爆發。
5.1、B教授與肺研究所關係的一些補充說明：
最新資料顯示，肺研究所隸屬於N大學醫學院，B教授則同時分屬N大學醫學院（含微生物學和免疫學系）和公共衛生學院（含流行病學系），即B教授與肺研究所同屬N大學醫學院（不同時期該校院、系，院、所的名稱、隸屬關係可能有所不同）。
肺研究所的研究內容與B教授團隊的研究內容高度相關、相輔相成。肺、呼吸道的生理結構、生理機制、發病機制是肺研究所的重點研究內容，而B教授團隊研究對象—大多數冠狀病毒的首要感染部位，也正是肺、呼吸道。
雙方擁有共同的成員/職員（接口人），B教授團隊有成員來自肺研究所，該成員不是調離原單位轉入新單位，而是繼續在肺研究所工作，同時又進入B教授所在的微生物學和免疫學系工作，在N大學內跨系所任職。（至少）在2005~2016年期間，該接口人同時/交叉參與了肺研究所與B教授團隊的多項科學研究，在雙方多篇論文中，此人要麼是署名作者之一，要麼其貢獻在論文中被專門提及。
肺研究所的其它一些成員也經常參與B教授團隊的冠狀病毒研究，或者成為相應論文的署名作者，或者其貢獻在論文中被專門提及。
在冠狀病毒改造研究中，B教授團隊試驗病毒對人體組織、人體細胞感染、致病能力（體外實驗）所使用的人體肺臟、人體氣道上皮組織樣本、培養物，以及人類肺泡上皮細胞、氣管支氣管上皮細胞的培養物，通常都由肺研究中心提供（來自相關手術或病人捐獻）或代為購買；
B教授團隊還使用人源化小鼠模擬試驗（改造）病毒對人類活體的感染、致病能力（體內實驗）。人源化小鼠是擬人化的轉基因小鼠，其肺、腦、肝、腎和胃腸道等部位的細胞跨膜受體ACE2由鼠ACE2（mACE2，mouse ACE2），轉基因為人ACE2（hACE2，human ACE2）。轉基因小鼠還可用於對比試驗病毒跨物種的活體感染、致病狀況。
B教授團隊在冠狀病毒改造研究中使用的人源化小鼠基於肺研究所下屬動物模型核心（The Animal Models Core）設計、研發的轉基因小鼠，前者是對後者上進一步基因改造而獲得的。
上述情況，元芳，你怎麼看？
新冠病毒S蛋白S1亞基、S2亞基交界處與人類ENaC-α 共有的，在病毒界獨一無二、在生物界極度罕見的長furin切割序列RRAR'SVAS，是自然進化、自然演化產生的，還是人為引入、人為賦予的？
（未完待續）
