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與諾貝爾獎得主共事
送交者: 理查德 2005年01月24日15:28:53 於 [教育學術] 發送悄悄話

早在80年代,在哥倫比亞大學另一位諾貝爾獎獲得者埃里克·坎德爾(Eric Kandel)的影響下,理查德開始對神經生物學產生了興趣。他本能地認識到人類的感知和意識在某種程度上是由基因決定的。從基因和分子水平上來解析大腦的功能可以提供一個科學解釋人類行為的突破口。這一類實驗的關鍵在於確定大腦中哪些分子在起作用。人類的大腦由一千億多個神經元組成,這些神經元通過被稱為神經遞質的化學物質相互聯繫。從80年代中期,他開始着手分離編碼神經遞質受體的基因,希望藉此來深入探討信息在大腦中的流通。在不懈的努力下,他的實驗室最終分離出5HT(5-羥色胺)受體和NMDA受體。這兩個基因分別對於控制人的情緒,和對人的學習和記憶起着關鍵的作用。為了分離出受體基因,他發明了表達克隆的方法。這種方法現在已經被廣泛應用於基因的確定。

與此同時,他開始對嗅覺的發生機制產生了興趣。在對嗅覺系統極少了解的情況下,他直覺地認為這是一個非常有趣的問題。人類能夠識別約10000種氣味。這些氣味含有成千上萬種不同的化學成分。這些氣味是怎麼被感知的?感覺信息是如何從鼻子傳到大腦中並且最終引起我們行為上的反應的?在3年的時間內,他每周定期與博士後Rene Hen和以前從事過嗅覺研究的Jane Dodd教授討論嗅覺系統,但是這些問題一直沒有得到解決。1988年,琳達·巴克(當時是我們實驗室的博士後)也對嗅覺問題產生了興趣。採用當時最新的分子生物學研究成果——多聚酶鏈式反應(PCR),理查德和琳達應用減並PCR(degenerate PCR)的方法分離出了嗅覺基因。這個發現以及以後相關的工作最終被諾貝爾獎評審委員會認同。   

非凡的洞察力

理查德急於理解事物的熱情也給予了他不可思議的洞察力。因此,他總能比其他人更快地找到解決問題的方法。

當“嗅覺是如何產生的”這個問題吸引他注意力的時候,這完全是個謎。關於這個問題,學術界有許多假設,有人認為每一種氣味對應一個受體,而還有人認為是只有少數幾種受體,每種受體能接受幾種氣味的刺激。而理查德認為解決問題的根本在於確定受體基因。實驗證明哺乳動物的氣味受體約有1000種。他和琳達後來又分別證明了每個神經元表達一種受體基因,每種受體神經元只對幾種特定的分子產生應答。因為每種氣味都是由多種不同的分子混合而成的,所以不同的氣味會刺激特定的不同組合的受體神經元。這組被刺激的神經元將信號傳至大腦,再由大腦分析整合,最終產生了嗅覺。

在對嗅覺產生機制不懈的研究中,理查德從一名分子生物學家轉變成為神經生物學家。追尋他事業的足跡,我們會發現他的科研始終被有趣的問題引導着,從不受研究領域的制約。從分子生物學到癌症,從免疫學到艾滋病,直到最近的神經生物學和神經發育生物學,他不斷轉變着角色。這是與他勇敢追求新事物的熱情密切相關的。

我剛到他的實驗室時,這裡還沒有電生理學家。我感興趣的是哺乳動物外激素系統的研究。人們在平時的交流中使用語言來表達我們的感知。而動物不會說我們的語言,為了搞清楚動物如何感知,我們就必須監控動物的行為。因此使用動物模型來研究感知和信息交流的神經機制面臨着嚴峻的挑戰。其中最大的問題是如何尋找一種和動物感知密切相關的行為來研究感覺系統的神經生物學。實驗動物通過化學信號來傳達它們在社群與交配中的地位。這種化學信號是通過嗅覺系統感知的,其中有一種特殊的犁鼻系統專門用來感知外激素。我提議使用電生理學檢測技術記錄犁鼻器(VNO)神經元產生的信號以弄清嗅覺細胞是如何對外激素產生應答的。理查德意識到了這個項目的重要性並投資建立了這套檢測系統。因為他是分子生物學家,所以我最初認為他不會管我而讓我獨自完成這個項目。然而,令我驚奇的是,他很快便來找我談論有關膜極性,離子流和通道失活方面的問題。他會說:“我懂什麼?我對離子通道一竅不通。我只會克隆基因罷了。”然後,他便會用幾句極其精練的語言概括複雜的觀測結果並對今後的實驗給出指導性意見。而更令我驚訝的是,他竟然可以與我討論實驗相關的每個細節,不差分毫。

在過去的5年中,他不再滿足於僅僅理解神經元信號傳導相關的離子和通道,而是開始關注神經生物學領域最具挑戰性的課題——神經的密碼。神經生物學的研究的根本在於理解神經元之間的相互聯繫。人腦有一千億個神經元,信息通過感覺神經傳入大腦,經過分析、編輯後引起人的行為。這些感覺信息是如何被編碼而又是如何被解密的呢?這個關鍵問題吸引了一代又一代的科學家。理查德決定用果蠅作為動物模型通過研究嗅覺系統的作用機制來攻克這一問題,而這一設想也隨着另一名清華畢業生王競的到來成為可能。理查德和我們幾個人一起花了大量的時間來閱讀文獻——其中許多文獻對於我們來說都很生疏,很難讀懂。然後我們討論模型並設計實驗。最終,我們的付出得到了回報——王競的實驗取得了很大的成功,而理查德的模型也漸漸得到了該領域內的廣泛認同。

天才總古怪

1991年,當我剛剛從清華畢業並且開始我研究生工作的時侯,我需要決定哪些人將成為我的論文委員會的成員。其中兩人很容易決定:Steve Siegelbaum博士和蒲慕明博士。我的指導教師Lorna Role博士建議我選擇理查德作為第三人選。對此,我深感懷疑,他是一名分子生物學家,並不是生理學家,我為什麼要請他加入委員會呢?Lorna對我說:“相信我,他會向你證明你的選擇並不愚蠢。”我不情願地相信了她。在那以後的一天下午,我在走廊中與理查德擦身而過,想到Lorna的建議,我追着他下了樓梯並問他:“阿克塞爾博士,你願意加入我的論文委員會麼?”他問了問我在哪個實驗室後便很客氣地答應了。很快,我便開始相信Lorna的判斷是正確的。在幾次委員會會議上,他幾乎沒有一次認真地聽我的報告,而是給Lorna或Steve講笑話。但到了會議的最後,他卻總是提出最尖銳的問題並給出最好的建議,仿佛他早就知道我所做的一切。他的舉止從中國禮儀的角度來看可能是很不禮貌,甚至是粗魯,但這恰恰表現出了他的古怪和天才。

理查德的古怪是出了名的。他長得又瘦又高,每天穿過走廊衝着人大叫“數據?有數據嗎?”有時他會直視着你問:“難道你沒有什麼有意思的事情要告訴我嗎?”如果你的回答有什麼吸引他的地方,他就會坐下來和你一起很有邏輯地分析問題,並經常討論後續的實驗設計。當我們在忙着做實驗或整理數據時,我們也會直截了當對他說:“走一邊去,理查德,我很忙。”而他就會走開,但走之前還要給你講個笑話。

他講的笑話別具一格。他能把任何嚴肅的科學討論變成很輕鬆的交流。他偏愛成人笑話並且喜歡將其與許多科學問題攪合在一起。例如,在我們研究外激素時,我們想要驗證關於一種外激素引起動物特定反應的假設。他風趣地建議把小鼠的性外激素受體換成檸檬的受體,那樣的話,小鼠就會與檸檬交配了。當我們想象《自然》(Nature)雜誌封面上印着一隻小鼠滾着一個檸檬的時候,每個人都笑得前仰後合。

雖然他也能夠表現得像個十足的紳士,但是在實驗室——一個讓他感覺無拘無束的地方,他從不注意社交禮節。他不會放過任何一個奚落、嘲笑和貶低別人的機會。他經常會在和別人交談時不說抱歉就徑直走開,陷入沉思中。他會對一些問題做出這樣的答覆:“這是我所聽到過的最愚蠢的想法。”

理查德有時就像一個淘氣的孩子。他經常發脾氣,心情不好時會對別人大嚷大叫。他也會戲弄別人。他最喜歡的就是編造數據,並能說得像真的一樣。當別人被這個“新發現”驚呆了,他就會在一旁咧着嘴笑,享受着他的小惡作劇所帶來的樂趣。我們一些和他很熟識的人能很快地發現數據是編出來的,於是便幫着他一起騙其他人,在裝出一副討論“重要發現”的同時欣賞那些毫無懷疑的受害者們的有趣的反應。

他的舉止很孩子氣,但正是這種孩子氣培養了他孩子一樣的好奇心,不輕信權威和已有的成果。因此,他在實驗室創造了一種能夠培養寬闊眼界、豐富創造力和獨到見解的氣氛。在這種氣氛中,實驗室里的每個人都被鼓勵去思考新奇的問題並用新穎的方法去解決。我們通常每周開一次組會,會後大家一起吃飯。通常所有人都會留下來聚餐,將自己近期的實驗數據和所讀文獻與大家分享。每個人還可以提出自己的新想法以及在實驗過程中遇到的難題。在這種完全開放的討論中,我們不時地對其他人假設的合理性提出質疑,評估實驗數據的質量並提出新穎的實驗方法。

嚴厲的科學衛道士

理查德除了不斷尋找有趣的問題和獨到的解決方案外,他的苛刻也是出了名的。在他的實驗室中充斥着兩種氣氛:一種是不斷追求新的發現和提出新的問題;另一種也是極其重要的就是敢於對任何想法都毫不留情地批判。

他會直視你的眼睛,毫不留情地告訴你實驗結果很糟糕。他會讓你回去在設置嚴格對照的條件下把實驗整個重做一遍。所有的實驗結果都要在幾番仔細核對後才能最終發表。我在實驗室工作期間,他一直堅持核查所有的原始數據,有時他會檢查我的實驗記錄或在顯微鏡下直接看我的結果。

他並不經常發表文章,別的科學家可能一年發表十幾篇文章,而他一般每年只發表1-2篇。由於課題的難度大,對實驗數據的要求高,在他的實驗室,每個學生或博士後在一個研究項目中平均要花費七八年的時間。但是他所發表的文章經得起時間的考驗,很多成為經典之作。他說過:“我不僅要得到正確的答案,我要用實驗無可置疑地證明這些答案的正確性。” 由於這種嚴謹的治學態度,理查德的一些同事形容他的科學為“石頭般堅固”。

有一次,他看了一篇同事的文章,那篇文章論證了一項新的發現。最初的興奮過後,他在心裡估算了一下,然後打電話給那位同事詢問有多少人參與了這個課題的研究,當他得知整個工作都是由一個研究生自己完成的時候,理查德告訴他這個實驗至少需要三個人花三年的時間才能完成。實際上,那個學生偽造了數據,而那份原稿也立即被撤了回來。

他一針見血的批判還有些傳奇色彩。在《創世的第八天》(The Eighth Day of Creation)一書中,作者描述了研討會上的“Axel現象”。在研討會中,理查德常常會因為遲到而坐在人較少的前排。人們都知道他有一副鐵石心腸並且批評別人從不留情面,所以都害怕自己會說錯話。因此,有些人寧可放棄大部分的觀眾而只與他進行面對面的交談,以免在眾人面前造成尷尬。就這樣,一場研討會就變成兩人之間的對話了。

最美好的事情就是看到自己的學生取得成功

2004年10月6日,星期三,理查德從加利福尼亞歸來,實驗室的全體人員鼓掌歡迎。為了慶祝他獲得諾貝爾獎,我們實驗室全體辦了慶功宴。在宴席上,他優雅地向大家敬酒,說:“這個榮譽不屬於我,而屬於你們。我只是代表你們去領獎的。”回想到這些年來實驗室里獲得的新發現所帶來的那些振奮人心的時刻,他說:“在找到新發現的時候,我就已經得到了我的獎勵。科學研究中最美好的事情就是發現以前沒有被發現的東西。”

他環顧坐在桌子四周的我們,接着說,“還有就是看到自己的學生取得成功。”

事實上,他已經培養出了很多成功的學生。在他的學生和博士後當中,有二十多人在一流的大學和研究所中任教,有5人成了霍華德-休斯(Howard Hughes)醫學研究所的成員,還有5人被選入美國科學院,其中琳達·巴克與他共同獲得了諾貝爾獎。

在過去的13年中,理查德共招了4個來自中國的學生和博士後,其中3人成了獨立的研究人員。這3人都來自清華大學生物系:王帆是生物系的88級本科生,1998年從實驗室畢業,現在在杜克(Duke)大學擔任助理教授;王競,生物系87級碩士生,今年夏天去了加利福尼亞大學聖迭戈分校(UCSD)擔任助理教授;還有就是我,現在正準備在新建不久但已名聲遠播的斯托瓦斯研究所(Stowers Institute)建立實驗室。我們三個人都同他一起發表過質量非常高的文章。

正像理查德多次跟我說的那樣:“科學的未來屬於你們,年輕的中國人,去努力爭取吧!”

是的,我們一定會努力的。

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