<陳竺：我與白血病研究的25年

科學時報 8月2日 3版 作者：王丹紅 汪洋


“1987年，我的導師王振義先生帶領上海血液學研究所突破白血病分化治療的方法，但在向國際一著名血液學期刊投稿時，論文被兩次拒絕。第一次說結果令人懷疑，學術上有問題，第二次說英文寫作有問題。當時，一位著名的美國血液學教授正在上海訪問，他看了研究結果後覺得很不公正，於是按美國人的英文標準將論文重寫了一遍，並要求該期刊務必接受，這樣論文才得以發表。論文發表後即引起轟動，被譽為白血病治療的‘中國革命’。”這是中國科學院副院長、生物醫學專家陳竺院士給中科院研究生講述的一段故事。他說，這一經歷讓他體會到，從根本上的創新常常不符合學術界已有的教條，是不容易被人接受的，一開始很容易遭到拒絕，但真正的創新就在這裡，需要有自信心和百折不撓的勇氣。

7月14日，在北京中國科學院研究生院舉辦的“2005年全國化學研究生暑期學校”課堂上，陳竺作了題為《白血病研究的系統生物學——在實驗室與臨床間架一座橋梁》的演講，講述了自己從研究生開始一直從事至今的白血病研究的經歷。

經過25年的努力，陳竺和他的同事們使早幼粒細胞白血病成為世界上第一個基本可治癒的急性粒細胞白血病。他說，有了第一個成功的例子，就可能會有第二個、第三個。他相信經過大家長期和共同的努力，人類一定會攻克白血病。

這是一個持續了四分之一世紀的故事。故事裡還有一位主角，她就是陳竺在研究生時的同窗並在後來成為終生合作者的陳賽娟。

癌細胞可能改邪歸正嗎？

白血病俗稱“血癌”，是人類造血系統的惡性腫瘤。白血病的發病率雖然在腫瘤發病率中排第6位，但在兒童和青少年惡性腫瘤的發病率和死亡率中均占第1位。

多年來，人類對白血病一直束手無策。直到20世紀40年代化學治療方法的出現才有了轉機。但化療會同時殺死癌細胞和健康細胞，有相當大的副作用。1960年，美國賓夕法尼亞大學的研究人員在慢性髓細胞白血病患者體內發現，人類的第9條染色體的部分和第22號染色體的部分發生交互易位，從而產生了一種新的致病染色體，即費城染色體。費城染色體的發現表明白血病是一種基因變異型疾病。

1978年，作為改革開放後的第一批研究生，陳竺成為上海第二醫學院血液學家王振義教授的研究生。王振義於1948年獲得上海震旦大學醫學博士學位，是我國血栓與止血專業的開創者之一。這一年，王振義共招了兩名碩士生，另一位就是陳賽娟。

在王振義的啟發下，陳竺開始思考這樣的問題：除了殺死癌細胞之外，有沒有方法讓癌細?�改畜a檎�呢�墾罷抑瘟萍膊〉姆椒ㄐ枰�了金h膊〉姆⒉≡�缿唬骨髓中造血干细胞宰曱V場⒎只�和迪u齬�秤懶的每庚}方誄魷治侍舛薊岬賈擄籽�病，那藐J�了化翐澌针毒壞细胞异常怎V持�外，分化异常的因素是否也可成为蒂Z擄籽�病的因素之一呢？染J�薁楷则可裔jü�颖K汲魷治侍獾南赴�指令笎例错误来治疗白血病�?20世紀70年代末，國際上提出誘導分化治療白血病的設想。1979年，王振義開始帶領學生積極探索這一前瞻性的思路。1980年，陳竺和王振義在《國外醫學內科分冊》上發表了一篇題為《白血病的細胞培養研究》綜述文章，提出“如能闡明促進白血病細胞分化的環境因素，則將為白血病的治療開闢新的前景，即將來有可能通過控制機理而非用化療針對白血病細胞本身進行治療”。

他們着手尋找一種會分辨“敵我”的藥物，在不傷害“無辜”的前提下對癌細胞進行“改造”。維甲酸是維生素A的一種衍生物，國外的報道表明這種藥物對急性早幼粒白血病細胞有一定作用，他們也開始研究這種化合物。1981年，陳竺獲得碩士學位，和陳賽娟一起留在上海瑞金醫院工作。1984年，陳竺獲得到法國留學的機會，在法國聖·路易醫院血液中心實驗室任外籍住院醫師，1年後攻讀分子生物學博士。陳賽娟也在1986年來到陳竺所在的血液中心，攻讀細胞遺傳學博士。

將錯就錯 發現新藥

維甲酸有數種同分異構體，包括13順式與全反式，當時國際上用的是13順式維甲酸。王振義等希望上海的藥廠能生產13順式維甲酸，但上海的藥廠只能合成出全反式維甲酸。王振義決定將錯就錯，就用全反式維甲酸做試驗。在體外試驗成功的基礎上，1985年他的研究小組首次將這種藥物用於急性早幼粒細胞白血病的治療，結果令人滿意，部分患者的生命得以挽救。這是世界上第一個證明白血病細胞可被“改造”成接近“正常”細胞的臨床試驗。後來，國外學者證明，13順式維甲酸對白血病的療效不佳。

消息傳到法國，陳竺激動不已，他認定了今後的研究方向：從分子生物學的角度闡明導師的臨床效果。王振義非常贊同他的想法，因為臨床藥物的成功只是成功的一半，科學需要機理的證明，而這正是向癌症發起的最高層次挑戰。

1989年1月，陳竺和陳賽娟先後隔一天獲得博士學位，7月，夫妻雙雙來到上海血液學研究所，專心致力於維甲酸分化治療白血病機制的探索。1990年，他們的研究小組和國際上的幾個實驗室同時發現，位於15號染色體上的早幼粒白血病基因與17號染色體上的維甲酸受體基因易位，形成特定的融合基因，導致急性早幼粒細胞白血病。這是一個重要的發現，闡明了該疾病的發病原理和運用全反式維甲酸治療的分子機理。

1990年，陳賽娟注意到一位急性早幼粒細胞白血病患者在接受常規治療後未見好轉，經過一年多的研究，她終於發現原來是17號染色體的維甲酸受體與11號染色體上的一個基因發生融合，形成一個新的融合基因，她繼而克隆了這一新基因，並將之命名為早幼粒細胞白血病鋅指蛋白基因，這是我國生物醫學領域中第一個克隆出的新的人類疾病基因，之後又在生物大分子相互作用的水平和轉基因小鼠模型中證實了其致白血病的作用。

通過對這種耐維甲酸作用的特殊分子亞型與對維甲酸敏感的經典類型間的比較研究，他們終於開啟了認識維甲酸作用原理的大門。找到了對早幼粒白血病中誘導細胞分化的機制，他們提出了基於分子靶標的白血病“靶向治療”思路。用維甲酸合併化療，近半數的患者獲得5年無病生存，而後者正是臨床判斷白血病被治癒的一項客觀標準。

1995年，王振義為了鼓勵青年學者主動讓賢，讓陳竺擔任上海血液學研究所所長。

以毒攻毒 用砒霜治療白血病

問題又來了。仍然還有50%的患者復發，並產生對維甲酸的抗藥性，是否有新的辦法來治療復發的患者呢？

1994年，在一次國內學術會議上，陳賽娟偶然遇見了來自哈爾濱醫科大學的同行，得知他們用砒霜(三氧化二砷)治療腫瘤和白血病有一定療效。陳竺說：“當時我們很懷疑，但沒有輕易否定。”他們開始查資料，得知在2000多年前的中醫典籍和古希臘的醫學記載中都提出砒霜是一種藥，19世紀西醫曾使用砒霜治白血病，中藥也有“以毒攻毒”的觀點。於是，他們決定試一試，很快與哈爾濱的同行建立了合作關係。在體外的實驗中，砒霜不僅能作用於早幼粒白血病癌細胞，而且還有劑量依賴的雙重效果，即在較大劑量時誘導細胞凋亡，而在較低劑量時則誘導細胞分化。砒霜為什麼會有這種作用呢？分子和細胞水平的研究顯示砒霜能選擇性誘導早幼粒細胞白血病的致病蛋白質發生降解。用砒霜治療復發性早幼粒白血病取得了成功。這是令人驚喜的結果，這些工作的系列論文發表在美國的《血液》期刊上。1996年8月2日出版的美國《科學》雜誌發表文章說：用全反式維甲酸治療急性早幼粒白血病使人感到震驚的同一研究小組又取得了驚人的發現。

他們又提出一個新問題：能否同時發揮維甲酸和砒霜的優勢，將早幼粒細胞白血病徹底治癒呢？陳竺說：“經過多次的試驗，我們終於發現維甲酸和砷劑實際上是通過不同的途徑，靶向作用於該型白血病的同一關鍵致病基因編碼的蛋白質。因此提出兩藥?燦玫摹�协同靶向治疗’设想，并建立了敏感的疾病纺[穎曛炯觳夥椒ǎ�可实时定量比较不同治疗窐�傅男Ч�。�憊Ψ蠆桓河行娜耍�临床试褭┬�?90%以上的患者長期無病生存，表明兩藥合用有明顯的協同作用。國際同行評價：早幼粒細胞白血病有可能成為人類第一個可治癒的急性粒細胞白血病。

陳竺說：“對白血病的研究讓我深深感到非常有必要將傳統的中醫學與現代西醫學結合起來，不僅用現代的分離和分析技術鑑定中藥中發揮作用的成分，也要學習傳統中醫重視人體綜合平衡的可貴思想，並不斷加以提高。”他認為，傳統醫學的主要不足是停留在經驗層面上，缺乏足夠的科學實驗和分析，見宏觀不見微觀；現代醫學以科學實驗為特徵，在過去幾個世紀中對人體解剖、生理、結構功能等有了非常深入的認識，但在進入分子細節時，常忽略了整體。今天終於迎來了系統生物醫學的新時代，這要求我們在研究中，既要有仔細的分析研究，也要有綜合的眼光，否則對問題的認識會失之偏頗。

“我現在是個中藥迷”

在用砒霜治療早幼粒細胞白血病獲得成功後，陳竺開始想，這種藥物對其它類型的白血病有療效嗎？

2000年12月，陳竺到北京出任中國科學院副院長。為了維持研究和共同的事業，陳竺夫婦做出一個痛苦的決定：陳賽娟不到北京，留在上海血液所。這個決定讓他們有80%～90%的時間不在一起，陳竺說：“我對賽娟很內疚。”

2002年，瑞士諾華公司推出治療慢性粒細胞白血病的新藥格列衛，該藥物直接瞄準了癌細胞的信息司令部，即費城染色體所產生的異常蛋白酪氨酸激酶這個“靶點”，阻斷癌細胞的信號通路，但不影響正常細胞。美國《時代》周刊將格列衛讚美為“基因組時代的黃金藥物”。這個藥物的作用機制類似於全反式維甲酸和砷劑對早幼粒細胞白血病的靶向作用機制。

砷劑可用於慢性粒細胞白血病的治療嗎？陳竺和同事們開始做實驗，這次他們選用的是砷的另一種化合物雄黃(四硫化四砷)。DNA芯片初步結果顯示：兩藥共用比只使用一藥的效果更好；在細胞實驗層面，癌細胞凋亡數大大增加。這兩種藥物有可能成為該型白血病治療的“黃金搭檔”。他們最近的研究還顯示，格列衛對急性髓性白血病也有“靶向治療”的可能。諾華公司的高層專家為中國學者給這種藥又找到一種潛在的新用途感到十分高興。陳竺說：“我們準備與諾華等國內外知名藥廠展開合作，希望我們合作的成果也能讓中國的老百姓用上。”

砷在白血病的治療中顯示了它的威力，陳竺說：“我現在是個中藥迷。”他建議將中藥中起治療作用的成分提取出來，用現代醫學的方法研究它們的作用機制，並推向國際醫學界。

對白血病患者深切的關心促使陳竺涉足白血病研究。在25年的時間裡，他和同事將實驗室的成果應用於臨床，再將臨床提出的問題拿到實驗室進一步研究，對疾病有了深入的認識並發展出新的治療方法。他對研究生們說：基礎研究的原動力有好奇心也有社會和國家的重大需求，應將二者結合起來，既要“奮舟無涯學海”，在科學的前沿探索，也要“心存社稷冷暖”，承擔科學家的社會責任。他希望研究生們成為科學事業的棟梁之才，為中華民族的文明之樹添新枝。