失誤不等於造假

--評Strong2《上海有機所馬大為教授造假的由來》

深秋十月

在新語絲新到資料中看到Strong2《上海有機所馬大為教授造假的由來》（以下簡稱《由來》），指控馬在其2001年JACS論文中造假（參考文獻1）。作為一個有機化學工作者，這引起了我的關注。遺憾的是，仔細檢索之後，我認為作者顯然將編造實驗事實與研究中出現的失誤混為一談，其指控無法成立。

《由來》一文主要存在兩方面的問題。其一，對事件的描述與事實有出入；其二，造假指控的證據不足。以下詳述。

首先，作者有關東京大學工作的描述與事實有出入（參考文獻2-5）。對照文章作者可看出，四篇TL論文來自兩組人馬：一是以Kazuo Shin-ya和Haruo Seto教授為首，從事天然產物分離工作，在1997和2001年報道了kaitocephalin的分離，以及絕對構型的鑑定；二是以Hidenori Watanabe和Takeshi Kitahara教授為首，從事全合成工作，在2002年報道了kaitocephalin報道結構的全合成並發現Shin-ya和Seto等的錯誤，以及kaitocephalin修正結構的全合成，實際上這兩篇全合成報道均出自Watanabe小組，且合成路線非常相似。

其次，對作者提及的馬與Shin-ya間的學術交流有必要補充。馬的JACS論文注釋7中，在提到與Shin-ya的私人通信之外，還提到2001年Shin-ya等發表論文時他們正撰寫論文。就是說，馬小組的全合成工作從始至終完全基於Shin-ya提供的錯誤信息。

第三，整個事件與作者的描述有出入。作者沒有提及馬在2002年的對2001年JACS論文的更正（參考文獻6）。在該更正中，馬指出其全合成報道中最後一步發生了2位消旋化，得到的產物是kaitocephalin（真正結構）和2-表-kaitocephalin（報道結構）的1:1混合物。需要指出，根據馬的更正，他的小組無意中已得到了kaitocephalin（混合物），而Watanabe小組則是首次由全合成得到純的kaitocephalin及其2位異構體。因此，事件發展的脈絡應為：

1. Kazuo Shin-ya和Haruo Seto小組報道了kaitocephalin的分離和錯誤的絕對構型；
2. 馬大為小組以及Hidenori Watanabe和Takeshi Kitahara小組據此先後開始了全合成研究；
3. 馬率先完成，但並未意識到最終產物的消旋化，也不知道kaitocephalin結構鑑別上的問題；
4. Watanabe和Kitahara稍後，但與Shin-ya和Seto合作發現了天然產物結構鑑別錯誤，並據此完成全合成；
5. 馬得知Watanabe和Kitahara的結果後覆核，發現了最終產物的消旋化。

和其他著名的全合成實例相比，kaitocephalin的結構可能不算複雜，但整個故事也充滿了戲劇性。

第四，作者沒有提供真正的證據。細讀《由來》全文，堪稱證據的僅有作者引用的Watanabe和Kitahara等的文字。但遺憾的是，作者的理解有誤。作者提及，"Shin-ya教授（實際應為Watanabe和Kitahara）...非常不能理解為什麼馬大為教授說他合成的錯誤的產物與天然產物Kaitocephalin是相同的"。不理解當然不是懷疑造假的同義詞。作者還提及，"[Watanabe等]聲稱是他們首次完成了天然產物Kaitocephalin的全合成"，即"First total synthesis of kaitocephalin"。但事實上，原文標題是"基於結構修正的首例kaitocephalin合成"(The first synthesis of kaitocephalin based on the structure revision)，結語是"完成了kaitocephalin的修正結構的首例全合成"(..., the first total synthesis of the revised structure of kaitocephalin was accomplished...)。兩種表述的區別應該不難判斷。

第五，作者的結論過於主觀。由以上兩點誤讀出發，作者如此得出結論，"這樣，馬大為教授的首次天然產物Kaitocephalin全合成自然就成了一個笑話。所以，馬大為教授的首次天然產物Kaitocephalin全合成只能被認為是造假和說謊；沒有也不可能有別的解釋。"這種跳躍式的推理堪稱離奇。為什麼不可能是工作的失誤呢？

在此有必要對有關細節作些介紹。實際上這篇文字已經在海外中文網上流傳了幾天。網上的討論提及馬小組的核磁譜圖和旋光數據的問題，主要集中在核磁數據是否可信。在馬的JACS論文Supporting Inxxxxation中，化合物的原始核磁譜圖縮印得很小，無法看出細節，也沒有給出最後產物的原始核磁譜圖。另外，也有人質疑馬得到的混合物核磁譜圖是否與天然產物吻合。原始核磁譜圖縮印並不奇怪，但我確實沒見過縮印得如此小以至於看不清的。不過我傾向於認為，對其真實性的懷疑沒有充分的依據。關於最後產物原始譜圖，我認為編輯可能沒有明確的要求。在同年的JACS上，其他全合成的通訊有的沒有原始譜圖（參考文獻7-10），有的沒有所有中間產物的原始譜圖（參考文獻11-13）。另外，還有Shin-ya等的一篇天然產物分離的通訊沒有Supporting Inxxxxation （參考文獻14）。至於核磁譜圖是否與天然產物吻合，有人指出酰胺類化合物常出現兩套核磁信號，可能是馬小組失誤的原因。不過，由於Shin-ya和馬都沒有發表譜圖，我認為關於這一點的討論僅是推測。

就我所見，馬小組的工作不夠嚴謹，但其JACS論文並非造假，除非能發現其他證據。馬小組的過失在於沒有仔細表徵最後產物就匆忙下了結論。Kaitocephalin異構體混合物的核磁譜圖可能與純的kaitocephalin相似，但其熔點應比kaitocephalin低，HPLC也應出現兩個峰。我想當時如果他們耐心一些，測了熔點和HPLC，他們就能早些注意到數據上的疑點，並發現最後產物的消旋化。

值得注意的是，討論中有人認為論文結論錯誤就是造假，對此我無法贊同。在我看來，在實驗科學中的造假是指有意識地編造事實，比如，編造沒有做過的實驗（如黃禹錫造假案），或有意對實驗結果進行許可之外的修飾，等等。馬的JACS論文有明確的事實依據，顯然不屬此列。

與之相對，科研論文中對事實的錯誤解讀不是造假。科研文獻中充斥着各種各樣的錯誤和疏漏，在化學研究中也比比皆是。此次涉及的Shin-ya和馬的失誤遠非大錯。一個極端的例子是幾個月前新語絲上討論過的蘭州化物所石峰、鄧友全等關於納米金催化二氧化碳反應以及肟交換反應的論文（請參見新語絲新到資料中的有關文字），我認為是嚴重的學術錯誤，錯得離譜，基金委應重新考慮對他們的經費支持。但其論文是否造假？我認為，如果沒有證據顯示其實驗結果出於有意編造，那就不能認定其論文造假。

《由來》一文中的其他文字與kaitocephalin全合成無關，故不予評論。

最後我想強調，學術監督需要職業精神，也就是懷疑加實證，單純靠懷疑來立論是難以成立的。學術造假和嚴重的學術錯誤都危害着科研的正常發展，但是學術造假和學術錯誤畢竟不同，學術錯誤也有程度的差別。因此，學術監督需要冷靜的分析、清楚的證據、合理的界定和理性的判斷。否則，名不正則言不順，勢必事與願違。

參考文獻：

1. "Total synthesis of kaitocephalin, the first naturally occurring AMPA/KA receptor antagonist", Dawei Ma and Jiade Yang, Journal of the American Chemical Society 2001, 123, 9706.

2. "Structure of kaitocephalin, a novel glutamate receptor antagonist produced by Eupenicillium shearii", Kazuo Shin-ya, Jung-Sik Kim, Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa and Haruo Seto, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 7079.

3. "Absolute configuration of a novel glutamate receptor antagonist kaitocephalin", Hiroyuki Kobayashi, Kazuo Shin-ya, Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa and Haruo Seto, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 4021.

4. "Synthesis of the proposed structure and revision of stereochemistry of kaitocephalin", Masayuki Okue, Hiroyuki Kobayashi, Kazuo Shin-ya, Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa, Haruo Seto, Hidenori Watanabe and Takeshi Kitahara, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 857.

5. "The first synthesis of kaitocephalin based on the structure revision", Hidenori Watanabe, Masayuki Okue, Hiroyuki Kobayashi and Takeshi Kitahara, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 861.

6. Addition and correction to "Total synthesis of kaitocephalin, the first naturally occurring AMPA/KA receptor antagonist", Dawei Ma and Jiade Yang, Journal of the American Chemical Society, 2002, 124, 6792.

7. "Total synthesis of teicoplanin aglycon", David A. Evens, Jeffrey L. Katz, Gretchen S. Peterson and Tobias Hintermann, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 12411.

8. "Stereoselective total synthesis of the cyanobacterial hepatotoxin 7-epicylindrospermopsin: Revision of the stereochemistry of cylindrospermopsin", Geoffrey R. Heintzelman, Wen-Kui Fang, Stephen P. Keen, Grier A. Wallace and Steven M. Weinreb, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 8851.

9. "Total synthesis of the marine toxin polycavernoside A via selective macrolactonization of a trihydroxy carboxylic acid", James D. White, Paul R. Blakemore, Cindy C. Browder, Jian Hong, Christopher M. Lincoln, Pavel A. Nagornyy, Lonnie A. Robarge and Duncan J. Wardrop, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 8593.

10. "Stereoselective syntheses of epothilones A and B via directed nitrile oxide cycloaddition", Jeffrey W. Bode and Erick M. Carreira, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 3611.

11. "Total synthesis of deschlorocallipeltoside A", Barry M. Trost and Janet L. Gunzner, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 9449.

12. "Total synthesis of (+)-phorboxazole A", Amos B. Smith, III, Patrick R. Verhoest, Kevin P. Minbiole and Michael Schelhaas, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 4834.

13. "Total synthesis of (+)-amphidinolide K", David R. Williams and Kevin G. Meyer, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 765.

14. "Telomestatin, a novel telomerase inhibitor from Streptomyces anulatus", Kazuo Shin-ya, Konstanty Wierzba, Ken-ichi Matsuo, Toshio Ohtani, Yuji Yamada, Kazuo Furihata, Yoichi Hayakawa and Haruo Seto, Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 1262.

附：Strong2《上海有機所馬大為教授造假的由來》　

　　中國有機化學最高水平的研究所是上海有機化學化學研究所，其中年輕的科
學家沒有一個人出自於世界水平名校名教授的研究組。為什麼有那麼多出自於高
水平研究組的中國學者沒有回到上海有機所，或者不能回到上海有機所？這說明
了什麼？恐怕不僅僅只說明我們的落後吧！

　　上海有機所的著名青年科學家----馬大為教授的第一篇，也是中國第一篇天
然產物全合成的 J. Am. Chem. Soc 的communication----Total Synthesis of
Kaitocephalin, the First Naturally Occurring AMPA/KA Receptor
Antagonist, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9706-9707 是造假之作。有興趣
的人可以認真地看一看其來龍去脈。

　　1，天然產物Kaitocephalin的分離

　　1997年Kazuo Shin-ya教授等分離出天然產物Kaitocephalin並確定其骨架結
構。見：Tetrahedron Letters 1997, 38, 7079。

　　2，天然產物Kaitocephalin的絕對構型和馬大為教授搶先的全合成

　　2001年Kazuo Shin-ya教授等確定了分離出天然產物Kaitocephalin的絕對構
型。見：Tetrahedron Letters 2001, 42, 4021。這一論文收到時間為2001年3
月9日，修改時間為2001年4月11日，接受時間為2001年4月13日。論文中Kazuo
Shin-ya教授等認為天然產物Kaitocephalin在其2位的氨基為S-構型。

　　同年，上海有機所馬大為教授搶先完成了天然產物Kaitocephalin的全合成，
並在美國J. Am. Chem. Soc.發表了其第一篇，也是中國第一篇天然產物全合成
的 JACS 的communication----Total Synthesis of Kaitocephalin, the First
Naturally Occurring AMPA/KA Receptor Antagonist, J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 9706-9707。馬大為教授論文收到時間為2001年6月13日，修改時間為2001
年8月10日。馬大為教授聲稱他首次完成了天然產物Kaitocephalin的全合成。

　　馬大為教授在論文中證實Kazuo Shin-ya教授所認定的天然產物
Kaitocephalin在其2位的氨基為S-構型是正確的，即馬大為教授認定其所合成的
2位氨基S-構型的產物是天然產物Kaitocephalin。

　　論文中馬大為教授提到感謝日本東京大學Kazuo Shin-ya教授所提供天然產
物Kaitocephalin的立體化學信息(We thank professor K. Shin-ya of Tokyo
university for providing the stereochemistry inxxxxation of
Kaitocephalin )。這說明馬大為教授的論文發表之前已與Kazuo Shin-ya教授有
這一科研課題的學術交流。

　　JACS 的communication論文在有機合成領域有非常高的地位。馬大為教授的
這篇論文是中國第一篇天然產物全合成的 JACS 的communication論文。這一論
文自然為上海有機所的著名青年科學家---馬大為教授的中科院院士的申請鋪平
了道路。2005年馬大為教授進入中科院院士增選初步候選人名單。

　　3，天然產物Kaitocephalin的絕對構型

　　不幸的是，2002年Kazuo Shin-ya教授發表了論文，報道了他自己的天然產
物Kaitocephalin確定構型的合成研究工作。Kazuo Shin-ya教授的工作使他發現，
他原來認定的天然產物Kaitocephalin在其2位的氨基為S-構型是錯誤的，而其正
確的構型應為R-構型。見：Tetrahedron Letters 2002, 43, 857。

　　Kazuo Shin-ya教授的論文在引用的文獻中提及了馬大為教授的首次天然產
物Kaitocephalin全合成的 JACS 的communication論文，但非常不能理解為什麼
馬大為教授說他合成的錯誤的產物與天然產物Kaitocephalin是相同的(Very
recently, the first synthesis of 1 was reported: Ma, D.; Yang, J. J. Am.
Chem. Soc. 2001, 123, 9706-9707. We cannot understand why their
synthetic 1 was identical to the natural compound)。

　　4，天然產物Kaitocephalin的首次全合成研究工作

　　之後，日本東京大學的另一個研究組完成了天然產物Kaitocephalin的全合
成研究工作，他們聲稱是他們首次完成了天然產物Kaitocephalin的全合成。見：
Tetrahedron Letters 2002, 42, 861-864。

　　這樣，馬大為教授的首次天然產物Kaitocephalin全合成自然就成了一個笑
話。所以，馬大為教授的首次天然產物Kaitocephalin全合成只能被認為是造假
和說謊；沒有也不可能有別的解釋。

　　5，我的本意

　　這裡，我的本意不是要攻擊上海有機所馬大為教授；絕對不是。我們之間沒
有任何怨恨，也相互不認識。憑心而論，馬大為教授在國內的科研應是不錯的。
但他不應該這麼做。是名利的驅使還是別的什麼？

　　我的本意是呼喚中國多有一些耐得住寂寞，踏踏實實，實事求是，認認真真
的作人，作學問的誠實的科學家。

　　中國的發展在呼喚誠信體系的建立。中國的發展需要有一大批誠實的科學家。