通向生命科學未來的路線圖
吳家睿

美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)是世界上從事生命科學研究最重要的研究機構。它的年度預算占了美國政府科學投入的60％左右。顯然，這樣一個機構的一舉一動無不對世界的科學研究，尤其是生命科學的發展有着巨大的影響。在上個世紀的分子生物學黃金時代，NIH在生命科學領域作出了顯著的貢獻。隨着人類基因組計劃的完成和後基因組時代的到來，生命科學走到了一個新的十字路口，NIH也面臨着新的抉擇。三個關鍵問題擺在了2002年新上任的院長瑞爾霍尼（E. Zerhouni）的面前：什麼是當前最緊迫的挑戰？前進道路上的障礙是什麼以及如何去克服？NIH應該採取什麼樣的努力？面對這些問題，來自美國學術機構、政府部門和私人團體的300多名生物醫學權威人士，在一年多的時間內進行了一系列的討論，並由此形成了一個通向生命科學未來的“中長期發展規劃”——國立衛生研究院路線圖（NIH Roadmap）[1]。

向“大”生物學進軍

作為一個指示未來的路線圖，首要任務是確定方向和目標。在過去的50多年內，實驗生命科學的主要目標是尋找特定的基因或蛋白質，從而在分子水平上根據個別的基因或蛋白質行為來解釋生命活動。隨着生命科學的進步和後基因組時代的到來，人們逐漸認識到，過去得到的圖景過於簡單，生命實際上是一個由成千上萬種基因、蛋白質和其他化學分子相互作用構成的複雜系統；對於高等生物而言，除了分子層面的複雜行為外，還有着細胞、組織和器官等不同層面的複雜活動；生命現象是這樣一種複雜系統的整體行為。基於以上認識，NIH路線圖提出，其主要目標是研究和理解複雜生命系統。

對於複雜生命系統的研究來說，注重整體性分析的“大”生物學是必不可少的，即各種“組學”是研究複雜生命系統的基礎。就目前“大”生物學的發展現狀來看，基因組學和功能基因組學已經比較成熟，難點是在研究蛋白質的蛋白質組學和研究小分子的代謝組學（metabolomics）。因此，在NIH路線圖的28項任務中，關於蛋白質組學和代謝組學的就有3項，而間接涉及的如生物信息學、化學信息學（cheminxxxxatics）等則有2項。

“大”生物學不僅僅體現在研究的內容，更體現在研究的規模。傳統實驗生物學的基本研究單元是“個體戶”，而當前的“大”生物學則注重“團隊協作”和技術平台，如國際人類基因組組織、國際人類蛋白質組組織和英國桑格測序中心（Sanger Center）。這種特點在NIH路線圖中也有着明顯的反映。NIH路線圖的三個主題之一就是與團隊有關的——“未來的研究隊伍”（Research Teams of the Future）。此外，在NIH未來的任務中，建立各種技術平台也是其重點工作，如化學小分子篩選中心、成像探針（imaging probes）合成平台等。也許更為重要的是，NIH路線圖提出了新的研究模式和組織方式，以適應“大”生物學研究的需要。正如院長瑞爾霍尼所說，“路線圖有目的地關注這樣一種效果，即要確保NIH作為一個整體的研究效率和成果，而不是去考慮（NIH下屬的）個別研究所或中心如何進行它們自身的研究。”[2] 這種關注體現在NIH提出了新的研究管理模式和資助方式，如NIH下屬的各研究所都同意從自己的經費中拿出一部分來用於路線圖所提出的項目。這在NIH的歷史上還是頭一次。

生命科學的定量化

經過近一個世紀的努力，生命科學已成為一門實驗科學並取得了很大的成績，但是它尚未成為一門像物理學或化學那樣的精密科學，因為生命科學的大多數研究都是定性的。NIH路線圖的另一個戰略目標，就是要獲取關於生命活動和過程的定量的知識。NIH為此將建立一系列的“國立網絡和途徑技術分析中心”（National Technology Centers for Networks and Pathways）。這類中心的主要任務就是，開發在亞細胞水平和極短時間內進行定量測量的新儀器、新方法和試劑。此外，在納米水平從定量的角度分析生命過程如“多少？”、“多大？”、多快？”等問題，將是2005年啟動的“納米醫學中心”（Nanomedicine Centers）的主要任務之一。

除了發展用於定量研究的新技術和新方法外，加強大規模處理數據和信息的能力也是未來生命科學定量化研究的必要保障。NIH路線圖啟動了一個“生物信息學和計算生物學”計劃，希望通過這個項目的實施而鋪設一條通向生命科學未來的“信息高速公路”。該項目計劃從2004年開始，建立數個“國立生物醫學計算中心”（National Centers for Biomedical Computing），以便開發相關軟件和數據管理工具。這些中心將成為21世紀生命科學研究的基礎設施，既支持“大科學”，也支持“小科學”。這一項目還將創立一個國家軟件工程系統，使各地的生物學家、化學家、物理學家和計算機專家通過基於計算機的網格分享和分析數據。

工 具 優 先

要實施生命科學的“大科學”研究和定量化研究的戰略目標，經典的生物學實驗手段顯然難以滿足，開發新技術和新方法必然成為NIH路線圖要考慮的內容。從NIH路線圖的第一個主題——通向發現的新途徑（New Pathways to Discovery）來看，路線圖制定者的戰略重點正是發展新技術和新的研究策略，而不是研究具體的生命現象或生物醫學問題。在這個主題下面共有12項任務，每一項都與某種新技術或新方法相關。

在研究生物途徑和網絡方面，除了要建立“國立網絡和途徑技術分析中心”外，路線圖還提出要發展全新的代謝組分析手段，用以研究細胞內的小分子，如脂、多糖和氨基酸的代謝。這類技術應該能夠分析單個細胞內的，甚至是單個細胞內某一特定部分的代謝情況。此外，研究人員還要為蛋白質組學和代謝組學建立數據和質量方面的標準，因為蛋白質組和代謝組研究的複雜性遠遠超過基因組測序。

膜蛋白結構的研究一直是具有挑戰性的難題。路線圖為此專門設計了一項任務，要通過發展迅速、高效和可靠的生產蛋白質的方法，能夠提供大量的膜蛋白樣品，以便科學家能夠進行蛋白質結構方面的研究。

隨着化學遺傳學的興起，小分子化合物已成為一種重要的研究手段，而且很適合高通量的篩選。NIH計劃建立一些專門收集小分子庫並從事高通量篩選的中心，以便更快、更多地發現具有生物活性的小分子。為了配合這一任務，NIH還將開展化學信息學的工作，以提供有關化合物的結構、性質和功能的數據庫。

最近幾年，光學成像技術已經成為生命科學研究的一個重要工具，它被用於單個細胞乃至整個的有機體。路線圖對這方面的工作也非常重視，專門安排了三項任務，包括開發比現有成像探針要強1000倍的高靈敏度和高專一性的探針；建成完備的成像探針數據庫；建立滿足基礎研究和臨床分析需求的成像探針合成平台。

鼓勵冒險和交叉

凡是申請過NIH資助的研究者都知道，項目的可行性通常是申請獲得批準的關鍵之一。這一點對具有原始創新性的申請是很不利的，因為它們的風險常常很高。院長瑞爾霍尼完全意識到這一點，“研究者常常不把自己最有創新性的申請提交給NIH，因為他們認為NIH反對冒險。” [2] 但是，當21世紀的生物學家面對着一個廣度和複雜程度都遠遠超出過去的生物學問題時，這種保守的態度顯然不利於科學的發展。現在需要的不僅僅是一個個確實可行的項目，更需要一些敢於冒險的具有原創性思維的思想家，他們有勇氣面對21世紀生命科學和醫學中最具挑戰性的問題。這些思想家的工作將有可能帶來全新的理論或技術，從而大大加快生命科學發現的步伐。

NIH的管理者針對這個問題提出了一個解決辦法，即設立一種新的資助方式——所長創新者基金（The Director’s Innovator Awards）。這種基金將鼓勵那些富有創造性的、不受現行理論和觀念束縛的思想家提出和探索關於生命科學的獨創性理念。“所長創新者基金”的管理一改傳統的做法，申請人將通過一個嚴格的推薦程序，以便判定其理念可能對生命科學研究產生的“重大影響”和申請人從事該項研究的能力。申請人將不被要求提交詳細的研究計劃；他們可以圍繞着其想法進行自由探索，沿着預期的研究方向或完全沒有預料到的研究方向進行工作。“所長創新者基金”的設立繞開了現存體制，在不破壞目前科研管理整體框架的情況下實現了管理的創新。

當前生命科學研究的廣泛性和複雜性不僅需要科學家的冒險精神，而且要求科學家走出自己的專業領域。NIH路線圖在鼓勵多學科交叉方面也下了很大的工夫。首先，NIH將建立若幹個多學科交叉中心，這些中心試圖打破傳統的研究所的“圍牆”，着重支持那些不同於經典研究方法的新型研究策略和手段。其次，為了組建多學科交叉的研究隊伍，路線圖專門設立了培訓多學科交叉研究人員的基金，使每一個研究所或中心都來支持與自己研究目標相關或不直接相關的隊伍建設。多學科交叉的關鍵之一，是讓不同學科的研究人員相互交流和溝通。路線圖顯然也認識到這一點，設立了“多學科交叉的技術和方法創新研討會”和“生命科學與物質科學交界的機構聯席會議”兩個專項；後者是指NIH和美國國家科學基金委員會（National Science Foundation）將聯合舉行討論會，研討如何鼓勵將物質科學方面的進展用來支持和推進生命科學。

從實驗台到床前

科學在過去主要是被研究者個人的興趣所推動的，很少涉及社會的需求。但是，隨着科學研究的規模化和社會化，今天的科學發展已經遠離個人的喜好。僅僅從對科學研究的投入而言，科學研究就不可能不考慮公眾和政治家的意願。從某種意義來說，經費投入是當前生命科學研究的基礎。例如NIH在1998年的預算是136億美金，到2003年時已翻了一番，達到273億美金。因此，NIH一直把防治疾病和為健康服務作為NIH所有研究活動的根本目的，甚至把現代生命科學的大多數學科如分子生物學、細胞生物學和遺傳學等，都納入到生物醫學（biomedicine）的範疇。1990年代末期，NIH為了進一步加強生物醫學研究和臨床的結合，提出了一個被稱為“從實驗台到床前”（From Bench to Bedside）的計劃。而NIH路線圖在這種結合方面則提出了更為宏大的設想。

路線圖的制定者認為，美國的臨床研究已經跟不上基礎科學的迅速發展，如何使臨床研究適應和滿足生命科學的進步已成為未來最困難和最具挑戰性的任務。為此，路線圖的第三個主題就是“臨床研究體系的重建工程”（Re-Engineering the Clinical Research Enterprise）。這一工程的核心內容是，在患者、醫生和科研人員之間建立新型合作關係，通過這些努力使公眾更廣泛地參與到臨床研究的過程中。

整合現存的臨床研究網絡是這一工程的一項重要任務。它主要是通過加強信息和數據處理以及開發各種新技術，來提高整個臨床研究體系的效率和產出。一個重要舉措是開展臨床研究信息學，建立一個讓各地研究人員共享的標準化數據系統，即“國立電子臨床試驗和研究網絡”（National Electronic Clinical Trials and Research Network, NECTARN）。

為了適應21世紀生物醫學的進步，加強對臨床研究者的訓練是必不可少的。路線圖制定了兩個主要的訓練項目。第一個項目稱為“多學科的臨床研究訓練班”，針對的是從事臨床研究的博士生和博士後。第二個項目則是“NIH臨床研究骨幹班”，挑選以社區為基礎開展研究的工作者接受專門的臨床研究訓練。這些研究骨幹將在促進科學發現和將發現推廣到社區的過程中扮演重要角色。

轉化過程如臨床試驗和評估一直是基礎研究成果進入臨床應用的瓶頸。“臨床研究體系的重建工程”的另一項重要任務，就是要推進轉化研究（translation research）。路線圖計劃在美國的不同地區建立轉化研究中心；這些中心將提供精密的設備，為科學家完成一個產品從實驗台到床前的中間步驟提供技術平台。此外，這些技術平台還可以提供涉及關鍵的轉化研究如臨床試驗的相關服務。路線圖還提出，要發展用於轉化研究的新手段，如評判臨床實驗結果的新技術。

不同於美國以往的生命科學研究計劃，如1970年代的“攻克癌症計劃”和1990年代的“人類基因組計劃”，NIH路線圖並沒有給出具體的生物學問題。路線圖的戰略目標是，構造適應生命科學和臨床研究發展的創新體系，組建從事未來生物醫學的新型研究隊伍，發展適用於複雜生命系統研究和定量化分析的新技術和新方法。顯然，路線圖制定者的意圖，是系統地提升21世紀美國的生命科學和臨床研究能力。

[1] http://nihroadmap.nih.gov

[2] Zerhouni E. Science, 2003, 302: 63