好萊塢影星朱麗安·摩爾因在電影【依然愛麗絲】（Still Alice）中的出色表演而被評為2015年奧斯卡最佳女演員。她在電影中很好地刻畫了一名痴呆患者面對生活的困難和痛苦。50歲的愛麗絲患的是家族性阿爾茨海默氏病，這種家族性的痴呆發生在相對年輕的人（小於65歲）。這部電影也再次喚起了人們對痴呆患者的關注。

痴呆是指一種慢性，持續性和不斷惡化的智能障礙綜合徵。它是由於大腦的疾病或者外傷引起的一種臨床綜合徵，而不是一種獨立的疾病。主要特徵為緩慢出現的記憶力障礙，性格改變以及推理障礙，這些問題隨着時間的推移而逐漸加重，並出現身體活動的問題，最終導致死亡。痴呆在緩慢的過程中吞噬着患者的生命，因此，痴呆又被稱為沉默的殺手。

痴呆的發病情況

痴呆是一種常見病。根據2013年的調查，全球大約有5千萬痴呆患者。到2030年，全世界的痴呆患者數量將達到7千5百萬。在美國，痴呆已經成為繼心血管疾病和癌症之後引起死亡的第三大原因。

目前，中國大約有1千萬痴呆患者。2013年的研究表明在中國大約90%的痴呆患者沒有得到診斷，而這個問題在農村更嚴重。因此，大多數痴呆患者不能得到足夠地照顧和支持。

絕大多數痴呆患者的年齡在65歲以上，大約10%的65歲以上的人會患痴呆。因此，有時候又稱為老年性痴呆。而發生在65歲以下的人的痴呆稱為早發性痴呆或早老性痴呆。

痴呆的類型

阿爾茨海默氏病是一種最常見類型的痴呆，大約60-70％的痴呆屬於這種類型。其它常見的類型包括血管性痴呆（25％），路易體痴呆（10％），和額顳葉痴呆。不太常見的類型包括正常壓力腦積水引起的痴呆，帕金森氏病引起的痴呆等。有時候，一個患者可以同時存在幾種類型的痴呆。需要記住的是，遺傳性痴呆是很少見的。

痴呆的治療

怎樣治療痴呆患者一直是困擾醫學界的一個難題，目前臨床上並沒有一種有效地措施可以治療痴呆患者。科學家們一直致力於發現預防，或者治療痴呆的方法。

2012年，塔革雷汀開始用於阿爾茨海默氏病的治療，預示着老年痴呆症治療領域的廣括前景。自那以來，相繼開展了一些後續的研究。塔革雷汀是由美國FDA批准用於治療皮膚型淋巴瘤的藥物，目前有充足的數據證明其在治療痴呆中的價值。

塔革雷汀治療阿爾茨海默氏病

2012年美國《科學》（Science）雜誌發表研究指出，治療皮膚型淋巴瘤的藥物塔革雷汀（Targretin），通用名貝沙羅汀（Bexarotene），可以用來治療阿爾茨海默氏病。塔革雷汀在一種家族性阿爾茨海默病的轉基因小鼠模型身上顯示出扭轉神經變性，改善認知功能和β澱粉樣蛋白水平的下降的作用。2013年，另外四個獨立研究小組在同一期《Science》雜誌上報告，他們未能完全重複出塔革雷汀治療阿爾茨海默氏病的驚人效果。

2012年3月，GaryLandreth 等人發表的研究宣稱塔革雷汀可以降低阿爾茨海默氏病小鼠大腦中的β澱粉樣蛋白濃度，甚至逆轉小鼠的認知障礙。長期以來，人們一直認為β澱粉樣蛋白是引發阿爾茨海默氏病的關鍵因素。GaryLandreth 等人的研究顯示，塔革雷汀僅在72小時之內，就能清除小鼠大腦中50%的澱粉樣蛋白斑塊，這些蛋白斑塊被認為干擾了大腦功能。上述結果引起了科學界的廣泛的關注。

2013年《科學》雜誌上發表的研究都未能重現塔革雷汀對蛋白斑塊的清除作用。不過，有兩個研究小組發現，這種藥物能夠減少可溶性β澱粉樣蛋白的水平。此外，美國匹茲堡大學的神經科學家Radosveta Koldamova 領導的團隊發現，塔革雷汀治療可以改善認知能力。

“我們本以為之前的結果可以重複出來，” 在2012年美國《科學》雜誌發表研究的作者Landreth對上述結果作出回應，“我們並不知道為何會出現這種情況。”他認為，其他研究團隊使用的藥物製備方法可能不同，從而改變了塔革雷汀在大腦中的濃度，甚至改變了藥物的生物學活性。Landreth在回應中強調，至少有研究證實了原始文章的兩個關鍵結論：塔革雷汀可以降低可溶性β澱粉樣蛋白的水平，並且能夠逆轉認知障礙。他指出，並沒有必要對斑塊如此關注。近十年來，一些科學家已經開始質疑，對腦部健康最為危險的到底是斑塊還是可溶性β澱粉樣蛋白。

阿爾茨海默氏病研究者Koldamova 認為塔革雷汀具有認知改善作用，因此仍然很有應用前景。“患者並不是去醫院清除斑塊的，而是去治療記憶力衰退”。

塔革雷汀是怎樣發揮作用的？

在過去十年中，人們對阿爾茨海默氏病的發病機理的認識已經取得了很大的進步。遺憾的是，這些進步還沒有成功地轉換成治療阿爾茨海默氏病的新療法。過去十年中製藥企業花費了很大的精力試圖找到新的治療方法，但都沒有取得成功。

在經過幾個知名度很高的昂貴的試驗失敗後，製藥企業在尋找新的阿爾茨海默氏症的治療方法方面的努力正在減小。很多人把關注點放在已經被批准用於治療其它疾病的藥物上，其中一些藥物可能會影響阿爾茨海默氏病的病理生理學。這些藥物都已經通過了I期和II期臨床試驗，因此更容易把它們用於進一步的臨床試驗，這樣可以節約數年的工作，並節省數億美元的研發費用。

改進阿爾茨海默氏病的治療主要可分類為澱粉樣蛋白相關的，tau蛋白相關的，和神經保護類治療。在治療阿爾茨海默氏病中針對澱粉樣蛋白的代謝的治療依賴於不同的作用機制，包括：抑制β分泌酶或γ分泌酶，增強α分泌酶或β澱粉樣蛋白代謝，以及應用單克隆抗體或血漿置換的方法去除β澱粉樣蛋白。

β澱粉樣蛋白產生增加和清除降低都可以導致阿爾茨海默氏病。因此，治療策略是以促進β澱粉樣蛋白的清除為主，例如使用載脂蛋白E（APOE）進行治療，這是一種有前景的治療方法。

載脂蛋白E（APO E）是一種脂質轉運蛋白，它可以促進β澱粉樣蛋白降解和防止動脈粥樣硬化。載脂蛋白E有三種亞型：E2，E3和E4。大多數人是純合的APOE3類型。 APO E4被認為是晚發性阿爾茨海默氏病的危險因素，而APOE2被認為是保護性因素。

APO E以及其它脂質轉運蛋白ABCA1和ABCG1的表達促進APO E相關脂蛋白的形成。這通過下面的機制調節：類視黃醇X受體（RXR）和過氧化物酶體增激活受體7的連接，RXR和肝X受體的連接以上兩隊受體中的任何一對連接都會誘導APO E的表達，並促進β澱粉樣蛋白降解。這些受體激動劑也能促進小膠質細胞和巨噬細胞的吞噬功能，這在清除β澱粉樣蛋白中也發揮作用。

塔革雷汀是一種維甲酸（維甲酸是維生素A的代謝中間產物），塔革雷汀可選擇性地結合併激活視黃酸類（retinoid）X受體亞型（RXRα，RXRβ，RXRγ）。RXR可與多種受體（如維A酸受體（RAR）、維生素D受體、甲狀腺素受體，以及過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR））形成異二聚體。這些受體一旦被激活可控制基因的表達，控制細胞分化和增生。在體外試驗中，塔革雷汀可抑制某些腫瘤細胞系的生長；在動物模型體內試驗中，塔革雷汀可使腫瘤消退。激活RXRs的藥物，如塔革雷汀，具有提高細胞產生APO E和ABCA1的潛力。

塔革雷汀治療阿爾茨海默氏病的臨床試驗

塔革雷汀在1999年獲得美國FDA批准用於治療皮膚型T細胞淋巴瘤。塔革雷汀的服用很方便，每天一次吃飯時口服。治療皮膚T細胞淋巴瘤時，塔革雷汀可能產生一些不良反應，包括高甘油三酯血症，高膽固醇血症，和甲狀腺功能減退。這些問題都需要監控，但都可以通過藥物得到控制。

塔革雷汀是一個很好的治療阿爾茨海默氏病候選藥物，它具有很高的血腦屏障通透性以及很好的安全性。然而，醫藥企業對開發它並不熱心，因為塔革雷汀的專利保護期很快就到了，醫藥企業並不願意在這種不受專利保護的藥物上投入巨大資金開展臨床試驗。

自2012年塔革雷汀治療小鼠阿爾茨海默氏病的研究報告以來，塔革雷汀已用於治療一些痴呆症患者，但一些相關的結果並沒有發表。一位APOE4陽性的阿爾茨海默氏病患者使用了塔革雷汀治療，患者對該藥物的耐受性相對較好（最常見的不良反應是高膽固醇血症，可以用他汀類藥物來控制這個問題），每天口服150毫克治療3個月後，患者的認知功能並沒有好轉。

目前，有兩個臨床研究正在進行中。第一個，【塔革雷汀抗澱粉樣蛋白治療阿爾茨海默氏病（BEAT-AD）】，由美國克利夫蘭臨床中心的卡明斯博士主導，預計結果在不久的將來就會出來。本研究的目的是確定每日應用塔革雷汀300毫克持續1個月，與安慰劑相比的安全性和治療效果。

另外一項臨床試驗是在健康人身上進行的，目的是研究藥物在正常人身上是怎樣發揮作用的。研究的主要目標是確定塔革雷汀是否增強清除新生成的β澱粉樣蛋白。研究人員還將評估藥物是否升高APO E以及腦脊液中受APO E調節的高密度脂蛋白水平。

塔革雷汀預防阿爾茨海默氏病的潛在價值

最近，英國劍橋大學的科學家們發現塔革雷汀可能有助於預防阿耳茨海默氏病。一種蠕蟲經過遺傳性改造之後會發生類似人類阿爾茨海默氏病的問題，在實驗中，研究人員確定塔革雷汀可以阻止導致腦細胞死亡的第一步。人們服用他汀類藥物以減少罹患心臟疾病的危險，劍橋大學的研究小組認為，他們可能發現了塔革雷汀具有“神經性他汀類藥物”的特性，可以抵禦發生阿爾茨海默氏病的風險。“神經性他汀類藥物”不是用來治療阿爾茨海默氏病的症狀，它可以作為預防性措施，用於阻止阿爾茨海默氏病的發生。

附錄：

阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病是痴呆中最常見的一種類型，它是以首先描述這一疾病的人的名字命名的。它是一種慢性神經退行化疾病。它的特徵是大腦皮層和某些皮層下區域的神經元和突觸逐漸喪失，這會導致受影響的大腦部位的萎縮和變性，包括大腦的顳葉，頂葉，額葉皮層和扣帶回的部分區域。另外，神經變性也發生在腦幹核藍斑區域。與健康人相比，阿爾茨海默氏病患者的受影響的大腦區域體積減小，並且隨着疾病的進展大腦體積減少逐漸加重（如圖1所示）。

神經元就是神經細胞，神經元之間通過一種稱為突觸的結構連接在一起而形成神經網絡。神經元之間的信號傳遞是在突觸內實現的。 

在發生阿爾茨海默氏病時，神經細胞內的一種蛋白質由於某種原因而發生異常，這種異常的蛋白質可以在神經細胞外積聚起來，並且損害神經細胞而導致神經細胞死亡（如圖2所示）。阿爾茨海默氏病患者的大腦中也會缺乏一種重要的化學信號物質。這種化學信號物質的功能是幫助大腦內的信號傳遞。當缺乏這種化學信號物質時，大腦內的信號不被有效地傳送，因此大腦就不能正常工作。

阿爾茨海默氏病是一種進行性疾病。這意味着隨着時間的推移大腦的更多部分被逐漸損壞。因此，會出現更多的症狀。患者的病情也變得更加嚴重。

阿爾茨海默氏病的發病情況

大多數阿爾茨海默氏病發生在65歲以上的人，大約6%的65歲以上的人會患阿爾茨海默氏病。但這個疾病也可以發生在65歲以下的人，這就是所謂的早發性阿爾茨海默病。大約8%的阿爾茨海默氏病發生在65歲以下的人。

阿爾茨海默氏病的發病原因

阿爾茨海默氏病是由多個原因引起的。一些危險因素（如生活方式）是可以控制的，但其它因素則不能控制（如年齡和基因）。

年齡

年齡是患阿爾茨海默氏病的最大風險因素。本病主要影響65歲以上的人。在65歲以上，年齡沒增加5歲，患老阿爾茨海默氏病的風險增加1倍。大約16%的80歲以上的人患有阿爾茨海默氏病性痴呆。

性別

65歲以上的人中，女性阿爾茨海默氏病患者是男性的2倍，目前尚不清楚其原因。然而，這種差異並不能完全用女性的平均壽命比男性長這樣一個事實來解釋。這可能和患阿爾茨海默氏病的女性在絕經後缺少雌激素有關。

遺傳因素

很多人擔心自己的父母，或者祖父母或外祖父母可以把阿爾茨海默氏病傳給自己。在絕大多數人，阿爾茨海默氏病的風險基因的影響並不很強。有一些基因可以增加或減少發生阿爾茨海默氏病的機會。如果近親屬（父母或兄弟姐妹）患阿爾茨海默氏病的風險的時候超過65歲，自己患這種病的風險增加。但是，這並不意味着阿爾茨海默氏病是不可避免的，每個人都可以通過生活健康的生活方式，減少自己的風險。

在世界上，有幾個家庭的阿爾茨海默氏病存在非常明確的遺傳，可以從上一代傳給下一代。在這樣的家庭中，阿爾茨海默氏病往往發生在65歲之前（例如40-50歲左右發病）。但是，這樣強烈的遺傳性阿爾茨海默氏病是非常罕見的。

健康與生活方式

糖尿病，中風和心臟問題，以及高血壓，高膽固醇和中年肥胖，這些都是公認的可以增加阿爾茨海默氏病和血管性痴呆的危險因素。人們可以通過控制以上這些問題降低發生痴呆的風險。抑鬱症也是引起痴呆的一個可能危險因素，因此對抑鬱症進行早期治療對於預防痴呆是非常重要的。

採取健康的生活方式的人，特別是中年以後，發生阿爾茨海默氏病的危險性小。健康的生活方式意味着經常進行體育鍛煉，保持健康的體重，不吸煙，吃健康均衡的飲食，並且飲酒要適量。

總之，積極的生活方式包括定期進行體育鍛煉，參加社會活動和多用大腦將有助於降低發生痴呆的風險。

阿爾茨海默氏病的症狀

在阿爾茨海默氏病的早期，症狀通常是溫和的，但隨着時間的推移，症狀會變得越來越糟，並會影響日常生活。

阿爾茨海默氏病患者有一些共有的常見症狀，但患者出現症狀的過程並不完全一樣。

大多數阿爾茨海默氏病患者最早出現的症狀是記憶喪失。特別是可能有困難回憶起最近發生的事件和學習的新信息（近期記憶受影響）。這些症狀發生的原因是因為在阿爾茨海默氏病的早期，大腦的海馬部位受到損害，海馬部位在記憶白天發生的事情中起重要作用。而在疾病的早期階段，記憶很久以前生活中發生的事情往往不會受到影響（遠期記憶正常）。
隨着疾病的發展，記憶喪失越來越多地干擾日常生活。患者可能會出現的問題包括：

Ø 在家裡找不到東西（如鑰匙，眼鏡）

Ø 在交談中很難找到一個正確的詞彙或忘記一個人的名字

Ø 忘記最近的談話或發生的事情（近期記憶喪失）

Ø 在一個熟悉的地方或在熟悉的路程中迷失

Ø 忘記約定的事件或紀念日。    
    

雖然記憶喪失通常是阿爾茨海默氏病的早期症狀，隨着疾病的進展，患者會出現思考，推理，感知或交流等方面的問題。可能的問題包括：

Ø 語言：很難進行談話或重複自己

Ø 視覺空間概念：判斷距離或三維空間的物體有問題；上下樓梯或停車變得更難

Ø 集中注意力，規劃和組織能力：做出決定，解決問題或做有順序的事情有困難（如做

Ø 飯）。

Ø 定位：困惑或不能記住日期。
    

早期阿爾茨海默氏病患者往往有心情變化的問題。患者可能會變得焦慮，煩躁或抑鬱。很多患者變得孤僻，失去參加活動和從事愛好的興趣。

晚期阿爾茨海默氏病
隨着阿爾茨海默氏病的進展，患者記憶喪失，交流，推理和定向方面的問題變得更加嚴重。患者的日常生活都需要別人照顧。

有些患者開始相信並不真實存在的東西（妄想），看到或聽到不是真實的東西（幻覺）。
很多阿爾茨海默氏病患者也會出現異常或不符合患者個性的行為。這些問題包括情緒不穩定（如煩躁不安或亂跑），叫出聲，重複同樣的問題，睡眠規律異常或具有攻擊性的行為。這些行為問題對患者以及照顧他們的人來說可能是壓抑或具有挑戰性的。

在阿爾茨海默氏病的晚期階段，患者對周圍正在發生的事情變得沒有反應。他們吃飯或走路都需要幫助，而且身體變得越來越虛弱。最終，他們所有的日常活動都需要幫助。
阿爾茨海默氏病的進展速度在不同的患者差別很大，患者的壽命差別也很大。平均而言，阿爾茨海默氏病患者在出現早期症狀以後可以生存3-9年。

混合性痴呆（血管性痴呆和阿爾茨海默氏病）

至少10%的痴呆屬於混合性痴呆。這意味着，痴呆是由阿爾茨海默病和血管疾病共同引起的。混合性痴呆的症狀可能類似於阿爾茨海默病或血管性痴呆，或者兩者的組合。

非典型阿爾茨海默氏病

一些阿爾茨海默氏病患者在早期出現的症狀並不是記憶喪失，這就是所謂的非典型阿爾茨海默氏病。但是，大腦的基本損傷是一樣的（斑塊和纏結），但是大腦受到影響的第一部分並不是海馬部位。

非典型阿爾茨海默氏病在65歲以上的患者中並不多見，僅占這個年齡組所有阿爾茨海默氏病的5%。然而，非典型阿爾茨海默氏病更常見於65歲以下的患者（早發性阿爾茨海默氏病），占這個年齡組病例的三分之一。

非典型阿爾茨海默氏病的類型包括：

Ø 腦後部皮質萎縮（PCA）：發生在大腦的背部和上部後方的損害。這些區域的功能是處理視覺信息和產生空間感。如果這些區域受損，那麼意味着PCA的早期症狀往往是識別物體或閱讀有問題（即使眼睛很正常）。有些患者可能在下樓梯時很難判斷樓梯台階的距離，或動作不協調（例如系衣服紐扣）。

Ø 原發性進行性失語（Logopenic Aphasia）：損傷涉及大腦左側產生語言的區域。患者說話吃力，並且有長時間的停頓。

Ø 額葉變異性阿爾茨海默氏病：損傷涉及大腦前葉區域。症狀表現為患者在規劃和決策方面存在問題。患者還可能表現為在與人交往中有不恰當的行為，或不關心別人的感受。

遺傳性阿爾茨海默氏病
很多人擔心自己的父母，或者祖父母或外祖父母會把阿爾茨海默氏病傳給自己。對於絕大多數人來說，基因對阿爾茨海默氏病的影響並不很強。目前認為一些基因可以增加或減少發生阿爾茨海默氏病的機會。如果近親屬（父母或兄弟姐妹）患阿爾茨海默氏病時的年齡超過65歲，那麼自己患這種病的風險會增加。但是，這並不意味着阿爾茨海默氏病是不可避免的，每個人都可以通過健康的生活方式減少患痴呆的風險。

在世界上，有幾個家庭的阿爾茨海默氏病存在非常明確的遺傳，可以從上一代傳給下一代。在這樣的家庭中，阿爾茨海默氏病往往發生在65歲之前（例如40-50歲左右發病），例如電影【依然愛麗絲】中的女主角就是屬於這種情況（50歲發病）。但是，這樣強烈的遺傳性阿爾茨海默氏病是非常罕見的。

阿爾茨海默氏病的診斷

阿爾茨海默氏病的診斷依據是根據發病的過程和認知測試結果，以及通過成像和血液檢查排除引起存在症狀的其它的可能原因。阿爾茨海默氏病的早期症狀往往被誤認為是正常老化的伴隨問題。根據腦組織檢查可以確切診斷阿爾茨海默氏病。

阿爾茨海默氏病的治療和支持

目前臨床上並沒有治癒這種疾病的有效方法。但可以通過很多措施讓患者生活得更好。這些將涉及藥物和非藥物治療以及必要的幫助。 

最近，美國禮來公司公布了最新的治療阿爾茨海默氏病的臨床試驗結果。結果表明，應用單克隆抗索拉尼（Solanezumab）治療1000名早期患者2年至3年半以後，索拉尼可以減慢疾病進展速度的30%。這一結果是非常令人鼓舞的。以前從來沒有藥物對減慢阿爾茨海默氏病的進展如此有效。禮來公司明年將會公布進一步的臨床試驗結果，如果證明索拉尼治療阿爾茨海默氏病有效，那麼這種藥物有望用於治療更多的患者。

索拉尼單抗治療阿爾茨海默氏病的原理是這種抗體可以結合異常的蛋白質聚合的核心部位，從而阻止這種蛋白質聚集，而這種蛋白質聚集會破壞大腦細胞。因此索拉尼單抗可以阻止或者減慢疾病的發展。

其它一些藥物可以暫時緩解某些症狀。輕度或中度的阿爾茨海默氏病或混合性痴呆可以應用多奈哌齊，利凡斯的明或加蘭他敏進行治療。這些藥物可以幫助改善患者的記憶問題，並提高注意力和做事的積極性，對日常生活會有幫助，如做飯，購物或從事自己的愛好。中度或重度的阿爾茨海默氏病或混合性痴呆可以用美金剛，它可能有助於改善患者的心理能力和生活自理能力，並減輕患者的痛苦或改善挑戰性的行為，如易激惹和妄想。

如果患者有抑鬱或焦慮問題，也可以為患者提供說話療法（如認知行為療法）或藥物治療（如抗抑鬱藥）。

有很多方法可以幫助患者獨立生活，應對記憶喪失。醫生會給患者提供一些可行的建議。

讓阿爾茨海默氏病患者繼續做他們喜歡的事情，對他們是有好處的。通過閱讀和做智力遊戲鍛煉大腦對患者也是非常有益的。讓患者講述自己以往的故事，寫下自己的經歷，可以對記憶有幫助和控制患者的情緒。隨着痴呆的惡化，很多人喜歡一些回憶往事的活動。
隨着時間的推移，患者行為發生改變，如易激惹或行為具有攻擊性。應當找出導致這些問題的原因，並採取相應措施為患者提供幫助。