青年一代學習的榜樣——記2003年諾貝爾化學獎得主Peter Agre 教授
Nobel Laureate in Chemistry: Professor Peter Agre

【北京大學醫學部 信息周刊】2006年7月2日--7日第15屆世界藥理學大會在北京召開。在此期間，我非常有幸能與2003年諾貝爾化學獎得主，Duke University 副校長，細胞生物學教授彼得?阿格雷教授( Professor Peter Agre) 面對面交流。Peter Agre 教授與水通道的故事，教授豐富的人生經歷和對科學不懈的追求，給了我很多啟示。

Agre教授1949年出生於美國，他的祖父輩們在19世紀末從瑞典和挪威移民到了美國。其父Courtland Agre畢業於University of Minnesota 獲得了化學學士和博士學位。二戰期間曾是3M company 即明尼蘇達礦務及製造業公司的化學專家，負責實驗室合成多聚物。二戰後先後成為St. Olaf College和Augsburg College化學系的一位老師。Courtland Agre假期喜歡把孩子們帶到他的實驗室，做些奇妙的“魔術”（如向加入可變色的酸鹼指示劑的水中加入酸或鹼以改變水的顏色），激發孩子們探求科學奧秘的情趣。Agre教授選擇科學研究這條路和童年時父親的影響不無關係。

童年時另一位對Agre教授影響很大的人是其父之友萊納斯?鮑林（Linus Pauling）。Linus Pauling教授是美國著名的化學家。這位大師曾在Agre教授家小住幾日。1954年Pauling教授因闡明了化學鍵的本質和分子結構的基本原理獲諾貝爾化學獎。二戰後他又因不遺餘力地反對核試驗，堅決反對“以任何形式的戰爭作為解決國際衝突的手段”獲得1962年諾貝爾和平獎。他也是迄今僅有的兩度單獨獲得諾貝爾獎桂冠的人。

雖然是細胞生物學的教授，Peter Agre教授不是一個科班出身的分子生物學研究者。1967年至1970年，他就讀於Minneapolis ，Augsburg College 的化學專業，並獲得學士學位。1970年至1974年，進入Johns Hopkins University School of Medicine 獲醫學博士學位，並在1981年獲得醫師執照。Peter是徒步長途旅行愛好者。能從臨床醫學轉而從事基礎方面的研究，最開始是因為在John Hopkins讀書時Peter對由一種大腸桿菌某個特定株分泌類似於霍亂毒素可以引起許多旅行者腹瀉的蛋白質產生了興趣，於是他就在John Hopkins 感染疾病組Brad Sack 的實驗室里開始純化這一大腸桿菌毒素。1974年至1975年期間Peter在Johns Hopkins 藥理學系Pedro Cuatrecasas的實驗室進行博士後的研究。Pedro Cuatrecases 的實驗室成員來自世界各地。Peter 被這一充滿活力，配合默契的團隊吸引。最終Peter 成功的純化了整個毒素，更重要的是Peter 決定以將生化技術研究醫學問題作為自己一生的追求。

1984年，Peter 在Johns Hopkins Hospital的the old Blalock Building 里建立了第一個自己的實驗室。當時作為血液學系的一位老師，Peter 和助手Andy Asimos 開始研究spherocytosis（球形紅細胞增多症），並在Nature 和 New England Journal of Medicine 上發表了相關文章，證明血影蛋白 spectrin 缺乏與臨床上 spherocytosis 的嚴重程度有關。

當時雖然Rh血型中Rh抗原的重要性已經被廣泛承認，但Peter 從Wendell Rosse 這位就職於Duke Medical Center 的朋友那裡得知Rh抗原分子特性是完全未知的。鑑於已經報道了Rh血型人的紅細胞中存在一個32kDa 多肽，Peter 開始將一部分研究重點轉向Rh 抗原上，希望能夠通過分離此多肽鑑定Rh抗原的組成。此時 Peter的技師由Andy 換成了 Barbara Smith，一位前血庫技師，但他們的工作進展的很順利。很快他們成功得分離得到兩種膜蛋白，一個是32kDa Rh 還有一個28kDa 的未知蛋白。從此，Peter 的研究領域開始擴展，研究小組開始集中主要精力研究Rh抗原，但是對於那裡未知的 28kDa蛋白並沒有放棄研究。

1988至1989，Peter在Carnegie Institution of Washington 的胚胎系，Steven L. McKnight的實驗室里度過了他的休假年。當時McKnight教授在DNA轉錄因子方面成績斐然，已經是位分子生物學界的重要人物。Peter在這一年裡有了非常大的收穫，他學會了研究DNA的有關技術，這對他今後研究理解DNA轉錄因子相互作用有着巨大的幫助作用。

回到自己的實驗室後，Peter就開始進一步研究那個未知的蛋白。他的助手Barb和博士後 Brad Denker 根據該蛋白在N－十二酰甲基甘氨酸相對不溶性，研究出一個從人紅細胞膜上簡單純化此蛋白的方法。令人驚訝的是這個28kDa 蛋白在紅細胞膜（大約每個細胞200，000個拷貝）,腎近曲小管和髓袢降支大量存在。通過確定純化後N端序列，可以確定這個未知蛋白與牛眼晶狀體，果蠅大腦，細菌和植物等多種來源的蛋白有關。Peter猜測這可能是類似通道的蛋白。他曾與許多科學家討論過這個蛋白的功能，但所有人都是一樣的迷惑。

1991年4月，研究有了很大轉機。Peter 與家人在露營假期旅行期間在Chapel Hill 停留，併到University of North Carolina (UNC)拜訪了他的老朋友John Parker。John Parker是 the UNC-CH School of Medicine 血液學/腫瘤學系很有名氣的教授，曾經給予Peter 很多指點。他建議Peter從轉運水的方面重新開始研究。John 的確提了一個好建議。Peter 實驗室的博士後Greg Preston 有着豐富的分子生物學經驗，他克隆此28kDa蛋白的cDNA 。Hopkins 生理系的實驗合作者Bill Guggino 在非洲爪蛙卵母細胞中表達此蛋白。1991年10月9日，Greg 驗證了Peter的假設，最終確認這個未知的28kDa 蛋白正是眾多科學家尋覓二三十年的水通道，並用實驗解釋了該蛋白轉運水的過程。Peter 的實驗小組在1992年2月4日投稿，這篇意義重大的文章刊登在當年4月17日期的Science 雜誌上。

在1994年至2003年的十年間，Peter 的實驗室一直以較快的速度發展，並與歐洲一些著名實驗室建立了良好的合作關係，共發表文章100多篇。2000年，阿格雷與其他研究人員一起公布了世界第一張水通道蛋白的高清晰度立體照片。照片揭示了這種蛋白的特殊結構只允許水分子通過。

2003年10月8日早晨5點半，Peter接到了來自斯德哥爾摩的電話，瑞典皇家科學院將2003年諾貝爾化學獎授予時為the Johns Hopkins University School of Medicine 生物化學教授的Peter Agre，以表彰他發現細胞膜水通道，證明其功能這一開創性貢獻。水通道的發現開闢了一個新的研究領域。目前，科學家發現水通道蛋白廣泛存在於動物、植物和微生物中，它的種類很多，僅人體內就有１１種。它具有十分重要的功能，比如使我們在炎熱的夏天濃縮尿液而不致發生脫水，也能讓我們在飢餓時把儲存在脂肪組織的水釋放出來。因為水通道是水進出細胞的關鍵，故也與諸如出汗、排尿、發炎紅腫以及流淚等許多生理過程涉及體液的流動有關。

談起Peter Agre 教授發現水通道這件事時，很多人覺得與辛勤做研究相比，運氣的成分更多些。但是我認為這其中存在着必然性。Agre教授對科學研究有着發自內心的熱愛。他已經取得醫師執照，做臨床醫生本會有豐厚的收入。但當初他轉而從事基礎研究的目的是想解決在學習生活中發現的“旅行者腹瀉”這一問題。Agre教授的研究課題來自臨床，研究成果最終也用於實踐，血影蛋白，Rh抗體以及對水通道的研究都是如此。正是這種對科學研究無限的興趣使得Agre教授能從實驗中發現許多別人注意不到的現象，進而很好地把握住實驗總體的研究方向。從研究Rh抗體逐步轉向那個實驗中的28kDa未知雜蛋白就是很好的例證。和眾多成功人士一樣，Agre教授對感興趣的事物也是堅持不懈，孜孜以求。從發現那個28kDa雜蛋白到證明它的功能，用了近十年的時間。在這期間，Agre教授不斷學習新的研究方法，經常和不同領域內的科學家進行討論。當初的血液學專家最終因為發現了水通道而獲得諾貝爾獎。

令我感觸頗深的還有Agre教授在闡明水通道蛋白的工作原理後“合作代替競爭”的思想。他沒有把實驗室擴張到有幾十個科學家的巨型實驗室，或者申請一個“重大項目”以便在小白鼠模型中逐個地敲除水通道蛋白基因，進行系列研究。他沒有成為一個“超級競爭者”，也不去把他的工作神秘化。相反，他常常提醒他的同事專注做實驗，不必擔心同行做相同的實驗發生的惡性競爭。Agre教授非常重視不同領域間的合作，他與多個本校的實驗室和十幾個外國實驗室一起研究水通道蛋白，而自己實驗室從1991年至今一直成果不斷。的確，科學家需要相互交流，不交流是不能成功的。科學研究的目的是解決實踐過程中發現的問題，合作的目的就是彼此互補，相互借鑑，共同發展。 Agre教授是個非常隨和的人，和他交流的過程中完全感覺不到想象中的那般嚴肅，相反他更像是年輕人的朋友。他喜歡和年輕人交流，交流的形式也不限。在上海時，在大學校園裡看到男生們在球場上踢球，他也很積極的參與其中。在北京大學醫學部做講座時，他非常耐心的回答在場同學的每個問題。講座持續了一小時，回答同學們的提問也近一個小時。Peter Agre教授作為一個導師的人格力量還在於，他不僅關心他的學生和同事在實驗室內的工作，也關心其在實驗室外的生活；不僅關心他們的現在，也關懷他們的將來事業的發展。他不僅教他們如何在實驗室把每一件事做好，而且要如何將眼前的實驗工作變成將來他們事業的一部分。他鼓勵學生工作要有前瞻性：譬如一年後該如何做呢？談到他在那個著名發現中的角色時，他說：“我沒有做什麼，是他們年輕人幹的，我只是一個煮咖啡和削鉛筆的”。

Ager教授在繁忙之餘，儘可能多抽些時間和家人團聚，一起野外露營，長途旅行。Agre 教授是忠實的旅行愛好者。高中時他和同學一起參加過橫穿俄國的旅行。進入John Hopkins 學習前，他花了半年時間獨自一人完成了從日本，台灣到湄公河流域諸國，再到南亞，阿富汗，伊朗，土耳其，橫穿亞洲的旅行。Agre教授每天都堅持早晨游泳1小時。他說：“每天我都需要一整段時間一個人安靜的思考問題，而清晨游泳是個很好的選擇，既鍛煉身體，又能仔細思考這一天我需要做些什麼。”在和Agre教授的交流中，我着實體味到堅持鍛煉身體，保持充沛體力對工作是多麼的重要。Peter Agre 教授有句名言“即使上了不好的大學，你也沒有失敗”。Peter 高中時在一次化學考試中得了“ D”，最終輟學了。然而，他並沒有對自己失去信心。他在夜大取得高中文憑，白天則在University of Minnesota 學習俄語。有時晚上還打工賺錢。最後通過自己的努力被Augsburg College錄取。對於自己的選擇，Agre教授會堅持不懈努力的。

以上就是我眼中的諾貝爾獎得主，Peter Agre 教授。他並非天資過人，也沒有考入名牌大學。但他有執着的研究精神，從臨床中發現問題解決問題。他的成功經歷值得我們這些剛剛開始科學研究的年輕人靜下心來仔細思考。