青年一代学习的榜样——记2003年诺贝尔化学奖得主Peter Agre 教授
Nobel Laureate in Chemistry: Professor Peter Agre

【北京大学医学部 信息周刊】2006年7月2日--7日第15届世界药理学大会在北京召开。在此期间，我非常有幸能与2003年诺贝尔化学奖得主，Duke University 副校长，细胞生物学教授彼得?阿格雷教授( Professor Peter Agre) 面对面交流。Peter Agre 教授与水通道的故事，教授丰富的人生经历和对科学不懈的追求，给了我很多启示。

Agre教授1949年出生于美国，他的祖父辈们在19世纪末从瑞典和挪威移民到了美国。其父Courtland Agre毕业于University of Minnesota 获得了化学学士和博士学位。二战期间曾是3M company 即明尼苏达矿务及制造业公司的化学专家，负责实验室合成多聚物。二战后先后成为St. Olaf College和Augsburg College化学系的一位老师。Courtland Agre假期喜欢把孩子们带到他的实验室，做些奇妙的“魔术”（如向加入可变色的酸碱指示剂的水中加入酸或碱以改变水的颜色），激发孩子们探求科学奥秘的情趣。Agre教授选择科学研究这条路和童年时父亲的影响不无关系。

童年时另一位对Agre教授影响很大的人是其父之友莱纳斯?鲍林（Linus Pauling）。Linus Pauling教授是美国著名的化学家。这位大师曾在Agre教授家小住几日。1954年Pauling教授因阐明了化学键的本质和分子结构的基本原理获诺贝尔化学奖。二战后他又因不遗余力地反对核试验，坚决反对“以任何形式的战争作为解决国际冲突的手段”获得1962年诺贝尔和平奖。他也是迄今仅有的两度单独获得诺贝尔奖桂冠的人。

虽然是细胞生物学的教授，Peter Agre教授不是一个科班出身的分子生物学研究者。1967年至1970年，他就读于Minneapolis ，Augsburg College 的化学专业，并获得学士学位。1970年至1974年，进入Johns Hopkins University School of Medicine 获医学博士学位，并在1981年获得医师执照。Peter是徒步长途旅行爱好者。能从临床医学转而从事基础方面的研究，最开始是因为在John Hopkins读书时Peter对由一种大肠杆菌某个特定株分泌类似于霍乱毒素可以引起许多旅行者腹泻的蛋白质产生了兴趣，于是他就在John Hopkins 感染疾病组Brad Sack 的实验室里开始纯化这一大肠杆菌毒素。1974年至1975年期间Peter在Johns Hopkins 药理学系Pedro Cuatrecasas的实验室进行博士后的研究。Pedro Cuatrecases 的实验室成员来自世界各地。Peter 被这一充满活力，配合默契的团队吸引。最终Peter 成功的纯化了整个毒素，更重要的是Peter 决定以将生化技术研究医学问题作为自己一生的追求。

1984年，Peter 在Johns Hopkins Hospital的the old Blalock Building 里建立了第一个自己的实验室。当时作为血液学系的一位老师，Peter 和助手Andy Asimos 开始研究spherocytosis（球形红细胞增多症），并在Nature 和 New England Journal of Medicine 上发表了相关文章，证明血影蛋白 spectrin 缺乏与临床上 spherocytosis 的严重程度有关。

当时虽然Rh血型中Rh抗原的重要性已经被广泛承认，但Peter 从Wendell Rosse 这位就职于Duke Medical Center 的朋友那里得知Rh抗原分子特性是完全未知的。鉴于已经报道了Rh血型人的红细胞中存在一个32kDa 多肽，Peter 开始将一部分研究重点转向Rh 抗原上，希望能够通过分离此多肽鉴定Rh抗原的组成。此时 Peter的技师由Andy 换成了 Barbara Smith，一位前血库技师，但他们的工作进展的很顺利。很快他们成功得分离得到两种膜蛋白，一个是32kDa Rh 还有一个28kDa 的未知蛋白。从此，Peter 的研究领域开始扩展，研究小组开始集中主要精力研究Rh抗原，但是对于那里未知的 28kDa蛋白并没有放弃研究。

1988至1989，Peter在Carnegie Institution of Washington 的胚胎系，Steven L. McKnight的实验室里度过了他的休假年。当时McKnight教授在DNA转录因子方面成绩斐然，已经是位分子生物学界的重要人物。Peter在这一年里有了非常大的收获，他学会了研究DNA的有关技术，这对他今后研究理解DNA转录因子相互作用有着巨大的帮助作用。

回到自己的实验室后，Peter就开始进一步研究那个未知的蛋白。他的助手Barb和博士后 Brad Denker 根据该蛋白在N－十二酰甲基甘氨酸相对不溶性，研究出一个从人红细胞膜上简单纯化此蛋白的方法。令人惊讶的是这个28kDa 蛋白在红细胞膜（大约每个细胞200，000个拷贝）,肾近曲小管和髓袢降支大量存在。通过确定纯化后N端序列，可以确定这个未知蛋白与牛眼晶状体，果蝇大脑，细菌和植物等多种来源的蛋白有关。Peter猜测这可能是类似通道的蛋白。他曾与许多科学家讨论过这个蛋白的功能，但所有人都是一样的迷惑。

1991年4月，研究有了很大转机。Peter 与家人在露营假期旅行期间在Chapel Hill 停留，并到University of North Carolina (UNC)拜访了他的老朋友John Parker。John Parker是 the UNC-CH School of Medicine 血液学/肿瘤学系很有名气的教授，曾经给予Peter 很多指点。他建议Peter从转运水的方面重新开始研究。John 的确提了一个好建议。Peter 实验室的博士后Greg Preston 有着丰富的分子生物学经验，他克隆此28kDa蛋白的cDNA 。Hopkins 生理系的实验合作者Bill Guggino 在非洲爪蛙卵母细胞中表达此蛋白。1991年10月9日，Greg 验证了Peter的假设，最终确认这个未知的28kDa 蛋白正是众多科学家寻觅二三十年的水通道，并用实验解释了该蛋白转运水的过程。Peter 的实验小组在1992年2月4日投稿，这篇意义重大的文章刊登在当年4月17日期的Science 杂志上。

在1994年至2003年的十年间，Peter 的实验室一直以较快的速度发展，并与欧洲一些著名实验室建立了良好的合作关系，共发表文章100多篇。2000年，阿格雷与其他研究人员一起公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰度立体照片。照片揭示了这种蛋白的特殊结构只允许水分子通过。

2003年10月8日早晨5点半，Peter接到了来自斯德哥尔摩的电话，瑞典皇家科学院将2003年诺贝尔化学奖授予时为the Johns Hopkins University School of Medicine 生物化学教授的Peter Agre，以表彰他发现细胞膜水通道，证明其功能这一开创性贡献。水通道的发现开辟了一个新的研究领域。目前，科学家发现水通道蛋白广泛存在于动物、植物和微生物中，它的种类很多，仅人体内就有１１种。它具有十分重要的功能，比如使我们在炎热的夏天浓缩尿液而不致发生脱水，也能让我们在饥饿时把储存在脂肪组织的水释放出来。因为水通道是水进出细胞的关键，故也与诸如出汗、排尿、发炎红肿以及流泪等许多生理过程涉及体液的流动有关。

谈起Peter Agre 教授发现水通道这件事时，很多人觉得与辛勤做研究相比，运气的成分更多些。但是我认为这其中存在着必然性。Agre教授对科学研究有着发自内心的热爱。他已经取得医师执照，做临床医生本会有丰厚的收入。但当初他转而从事基础研究的目的是想解决在学习生活中发现的“旅行者腹泻”这一问题。Agre教授的研究课题来自临床，研究成果最终也用于实践，血影蛋白，Rh抗体以及对水通道的研究都是如此。正是这种对科学研究无限的兴趣使得Agre教授能从实验中发现许多别人注意不到的现象，进而很好地把握住实验总体的研究方向。从研究Rh抗体逐步转向那个实验中的28kDa未知杂蛋白就是很好的例证。和众多成功人士一样，Agre教授对感兴趣的事物也是坚持不懈，孜孜以求。从发现那个28kDa杂蛋白到证明它的功能，用了近十年的时间。在这期间，Agre教授不断学习新的研究方法，经常和不同领域内的科学家进行讨论。当初的血液学专家最终因为发现了水通道而获得诺贝尔奖。

令我感触颇深的还有Agre教授在阐明水通道蛋白的工作原理后“合作代替竞争”的思想。他没有把实验室扩张到有几十个科学家的巨型实验室，或者申请一个“重大项目”以便在小白鼠模型中逐个地敲除水通道蛋白基因，进行系列研究。他没有成为一个“超级竞争者”，也不去把他的工作神秘化。相反，他常常提醒他的同事专注做实验，不必担心同行做相同的实验发生的恶性竞争。Agre教授非常重视不同领域间的合作，他与多个本校的实验室和十几个外国实验室一起研究水通道蛋白，而自己实验室从1991年至今一直成果不断。的确，科学家需要相互交流，不交流是不能成功的。科学研究的目的是解决实践过程中发现的问题，合作的目的就是彼此互补，相互借鉴，共同发展。 Agre教授是个非常随和的人，和他交流的过程中完全感觉不到想象中的那般严肃，相反他更像是年轻人的朋友。他喜欢和年轻人交流，交流的形式也不限。在上海时，在大学校园里看到男生们在球场上踢球，他也很积极的参与其中。在北京大学医学部做讲座时，他非常耐心的回答在场同学的每个问题。讲座持续了一小时，回答同学们的提问也近一个小时。Peter Agre教授作为一个导师的人格力量还在于，他不仅关心他的学生和同事在实验室内的工作，也关心其在实验室外的生活；不仅关心他们的现在，也关怀他们的将来事业的发展。他不仅教他们如何在实验室把每一件事做好，而且要如何将眼前的实验工作变成将来他们事业的一部分。他鼓励学生工作要有前瞻性：譬如一年后该如何做呢？谈到他在那个著名发现中的角色时，他说：“我没有做什么，是他们年轻人干的，我只是一个煮咖啡和削铅笔的”。

Ager教授在繁忙之余，尽可能多抽些时间和家人团聚，一起野外露营，长途旅行。Agre 教授是忠实的旅行爱好者。高中时他和同学一起参加过横穿俄国的旅行。进入John Hopkins 学习前，他花了半年时间独自一人完成了从日本，台湾到湄公河流域诸国，再到南亚，阿富汗，伊朗，土耳其，横穿亚洲的旅行。Agre教授每天都坚持早晨游泳1小时。他说：“每天我都需要一整段时间一个人安静的思考问题，而清晨游泳是个很好的选择，既锻炼身体，又能仔细思考这一天我需要做些什么。”在和Agre教授的交流中，我着实体味到坚持锻炼身体，保持充沛体力对工作是多么的重要。Peter Agre 教授有句名言“即使上了不好的大学，你也没有失败”。Peter 高中时在一次化学考试中得了“ D”，最终辍学了。然而，他并没有对自己失去信心。他在夜大取得高中文凭，白天则在University of Minnesota 学习俄语。有时晚上还打工赚钱。最后通过自己的努力被Augsburg College录取。对于自己的选择，Agre教授会坚持不懈努力的。

以上就是我眼中的诺贝尔奖得主，Peter Agre 教授。他并非天资过人，也没有考入名牌大学。但他有执着的研究精神，从临床中发现问题解决问题。他的成功经历值得我们这些刚刚开始科学研究的年轻人静下心来仔细思考。